173985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-8Ó 8ß-diszubsztituált-6-metil-ergolin- és ergolén- származékok előállítására
9 173985 10 etanolból végzett átkristályosítás után a tisztított anyag 157—158 C-on olvad. Elemzési eredmények: számított: C --76,20%, H--7.23%, N = 7,73%, S =8,84%, talált: C =75,99%, H=7,04%, N = 7,50%, S = 8,99%. A fenti módon járunk el kiindulási anyagként a megfelelő 8/3-meziloxi-származékot használva, így D-6,8a-dimetil-8ß-fenilmerkaptomezil-ergolint kapunk, amely etanolból végzett átkristályosítás után bomlás közben 217—218 °C-on olvad. Elemzési eredmények: számított: C = 76,20%, N * 7,73%, H = 7,23%, talált: C =76,14%, N = 7,79%. H =7,39%, E) példa Körülbelül 215 mg D-6,8a-dimetil-8ß-fenilmerkaptometil-ergolint reagáltatunk körülbelül 3 g nedves Raney-nikkellel 25 ml 95%-os etanol oldószerben. A reakcióelegyet körülbelül 35 percen át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén atmoszférában. Ezután az elegyet forrón szűrjük, és a katalizátort 95%-os etanollal jól kimossuk. A szűrlet bepárlásával maradékként 80 mg (53%) D-6,8.8-trimetil-ergolint kapunk, amely metanolból végzett átkristályosítás után 221-222 °C-on olvad. Elemzési eredmények: számított: C = 80,27%, H = 8,72%, N =11,01%, talált: C =80,33%, H =8,84%, N =11,21%. A fenti módon jártunk el és'kiindulási anyagként a megfelelő 2,6 g 8a-fenilmerkaptometil-izomert alkalmaztuk, így ugyanazt a D-6,8,8-trimetil-«rgolint kaptuk, azonos olvadásponttal. Kitermelés: 820 mg (45%). F) példa Körülbelül 1 g D-6,8(3-dimetil-8a-metoxikarbonil-9-ergolén-maleát-sót ( metil-a-metilizolizergát-maleátot) nitrogén atmoszférában 3 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alkalmazásával körülbelül 50 ml 10%-os vizes káliumhidroxid-oldattal. A reakció elegyet hűtjük és szűrjük. A szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk. Nem képződik csapadék. Ezután a szűrletet vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az ammóniumhidroxid adagolásának hatására nem válik le csapadék. Ezután a lúgos fázist kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos extraktumot eldobjuk. A vizes lúgos fázist körülbelül 50 ml térfogatra betöményítjük és szűrjük. A leszűrt anyagot vízzel, etanollal és éténél mossuk, kis mennyiségű ammóiiiuinhidroxid-oldatban feloldjuk, és a keletkező oldatot vízzel felhígítjuk. / keletkező lúgos oldatot vákuumban betöményítjük majd körülbelül 50 ml térfogatra hígítjuk vízzel. A oldatot éjszakán át körülbelül 0 C-on tartjuk majd a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük A leszűrt anyagot újra vízzel, etanollal és éterre mossuk. Szárítás után 495 -lg (70'-;) D-ö.8/3-dime til-8a-karboxi-9-ergolént (a-metilizolizergsavat ) ka punk, amely 230—232 °C-on olvad bomlás közben Elemzési eredmények: számított: C - 72,32%, H = 0.43%, N = 9,92%. talált: C = 72.04%, H =0.22%. N = 9.64%. A IV általános képletű vegyuletek találmány szerinti eljárással történő előállítását az. alább példákkal szemléltetjük. 1. példa 11,5 g tetranietilpipeiidin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát körülbelül -10 C-ra hú'tjük. 50 ml. hexánnal készített 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot adagolunk be olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet -10 C és -2 "C közötti tartományba maradjon. A keletkező elegyet hűtés közben, nitrogén atmoszférában körülbelül 20 percen át keverjük, ezután a reakcióclegyhez hozzáadjuk 5,7 g metil-dihidrolizergát 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -10 °C és -5 °C közötti legyen. A keletkező reakcióelegyet hűtés közben, nitrogén atmoszférában körülbelül 15 percen át keverjük, majd gyorsan hozzáadjuk 3.6 g metiljodid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hőmérséklet -9 °C-ról körülbelül 1 °C-ra emelkedik, és 35 perc alatt 6 T-ra hagyjuk emelkedni. Ezután a reakcióelegyet vizes ecetsav-oldat beadagolásával elbontjuk. A savas fázist vízzel felhígítjuk, majd szilárd nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk. A fenti reakcióban képződött D-6,8-dimetil-8-metoxikarbonil-eroglin a lúgos fázisban oldhatatlan, elkülönítjük. Az elkülönített vegyületet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk, a kloroformot lepároljuk. A keletkező maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata két foltot jelez, amely kevésbé poláris, mint a metil-dihidrolizergát kiindulási anyag. Ez a két folt a két izomernek, az a-metil- és a /3-metil-izomernek felel meg. amelyek a fenti reakcióban képződtek. A maradékot kloroformban újra feloldjuk, és 250 g florisil-en át szűrjük, így a két izomer keverékét kapjuk, amelyek a D-6,8-dimetil-8-metoxikarbonil-ergolin szerkezetnek felelnek meg. Ezt a keveréket 250 g florísilen kromatografáljuk, eluensként kloroform-éter oldószerelegyet alkalmazva, így 18%-os kitermeléssel kapjuk a 2,1 g (35%) D-6,8/3-dimetil-8a-metoxikarbonil-ergolint, amely körülbelül 136—138 °C-on olvad és körülbelül 35%-os kitermeléssel a megfelelő D-6,8ö-dimetil-8/3-metoxikar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
