173952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
69 173952 70 26.2 példa l-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-metil-izoxazol-3-il-metilénamino)-imidazolidin (26” képlet) 12.0 súlyrész l-(5-metil-izoxazol-3-il-metilénamino)-2-oxo-imidazolidint, 21,0 súlyrész trietilamint, 20,0 súlyrész klórtrimetilszilánt, valamint 12.3 súlyrész foszgént az 1.2 példa szerint reagáltatunk egymással. 19,8 súlyrész, cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 199—203°C. A vegyület tartalmaz még kis mennyiségű trietilamin-hidrokloridot, amelyet azonban nem szükséges eltávolítani, mivel nem zavarja a következő reakciókat. IR-spektrum (paraffmolaj): 1790 cm"1. 26.3 példa 6- /D-a-[(2-oxo-3-5-metilizoxazol-3-il-metilénamino-imidazolidin-3-il)-karbonilaminoj-fenilacetamido/-penicillinsav és nátriumsó (26”' képlet) 16,5 súlyrész ampicillin-trihidrátot és 100 térfogatrész, 80%-os, vizes tetrahidrofuránban feloldott 9,5 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-metilizoxazol-3-il-metilénamino)-imidazolidint az 1.6 példában ismertetett módon reagáltatunk egymással. 1,0 súlyrész, cím szerinti nátriumsót kapunk. IR-spektrum (KBr): 1760. 1730. 1660, 1600, 1525, 1395, 1225 cm"1 NMR-spektrum 7,72 (s, 1H), 7,38 (s, 5H), (CD3OD/D2O): 6,62 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,43 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,90 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) S. 26.4 példa 7- |D-a-[(2-oxo-3-5-metilizoxazol-3-il-metilénamino/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav és nátriumsója (26”” képlet) 18.1 súlyrész cefaloglicin-dihidrátot és 150 térfogatrész, 80%-os, vizes tetrahidrofurán oldatban feloldott 9,5 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(metilizoxazol-3-il-metilénamino)-imidazolidint az 1.6 példában ismertetett módon reagáltatunk egymással. 2,2 súlyrész, cím szerinti nátriumsót kapunk. Bomláspont: 215-220°C. IR-spektrum (KBr): 1760, 1730 (váll), 1670, 1595, 1395 cm" 1. NMR-spektrum 7,74 (s. 1H), 7,38 (s, 5H). (CDj0D/D20): 6,63 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,95 (a kicserélhető protonok jelével szuperponálva), 3,90 (s, széles, 4H), 3,4 (az oldószercsúccsal szuperponálva), 2,45 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) ő. 27.1 példa 27’ képletű vegyület 48,6 súlyrész l-(diacetoximetil)-5-nitrofuránt 15 percig nitrogén atmoszférában 216 térfogatrész víz, és 108 súlyrész tömény kénsav elegyében főzünk, ezután az elegyet lehűtjük, a képződött 5-nitrofurfurolt éterrel felvesszük és az éter eltávolítása után 100 térfogatrész metanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 27,5 súlyrész l-amino-2-oxo-imidazolidin-hidroklorid 100 térfogatrész vízzel készült oldatát. 4,5 óra múlva a kivált terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Kihozatal: 42,1 súlyrész, olvadáspont: 259-260°C. Analíziseredmények: 27. példa Számított: C = 42,9%, H = 3,6%, N = 25,0%, O = 28,6%, Talált: C =42,8%, H = 3,7%, N = 25,2%, O = 29,1%. 27.2 példa 27” képletű vegyület A 27.1 példa végtermékének 8,0 súlyrésznyi mennyiségét az 1.2 példában ismertetett módon szililezzük és végül 7,6 térfogatrész foszgénnel reagál tatjuk. Kihozatal: 5,2 súlyrész, olvadáspont: 188-190°C. A termék tartalmaz még kis mennyiségű trietilamin hidrokloridot - a nagyobbik részt diklórmetánnal végzett mosással eltávolítjuk — ez azonban nem zavarja a további feldolgozást. 27.3 példa D-a-[(2-oxo-3-(5-nitrofurfurilidénamino)-imidazolidin-l-il ]-karbonilamino-benzilpenicillinsav és nátriumsója (27”’ képlet) Ezt a penicillint úgy állítjuk elő. hogy az 1.3 példában ismertetett módon 1,5 súlyrész ampicillin-trihidrátot és 1,1 súlyrész l-klórkarbonil-2- -oxo-3-( 5-nitrofurfurilidénamino)-imidazolidint reagáltatunk egymással. Feldolgozás után 0,7 súlyrész nyers nátriumsót kapunk. Ezt tisztítás céljából elszuszpendáljuk kis mennyiségű vízben, a fel nem oldott részt leszívatjuk és szárítjuk. (1. Kihozatal: 0,3 súlyrész). A vizes szűrlet fölé etilacetátot rétegzünk, pH-értékét 1,5-re állítjuk be, amikor a már korábban ismertetett módon a nátriumsó kiválik (2. Kihozatal: 0,2 súly rész), összkihozatal : 0,5 súlyrész, cím szerinti nátriumsó. 0-laktám-tartalom (az NMR-spektrum és az analíziseredmények alapján): 44%. Az anyag ezenkívül tartalmaz még 44% 0-laktám-gyűrűnyitó anyagot (a reakcióelegyet megsavanyítás után hosszabb ideig 20°C-on állni 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 35
