173950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó,Ó-diszubsztituált ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 173950 10 biakat tartalmazhatják: kötőanyagok (például tragantgyanta, mézga, kukoricakeményítő vagy zselatin), excipiensek (például dikalcium-foszfát), szétesést elősegítő anyagok (például kukoricakeményítő, burgonyakeményítő vagy alginsav), csúsztatok (például magnézium-sztearát), édesítőszerek (például szacharóz, laktóz vagy szacharin) és ízesítőszerek (például menta, meggyaroma vagy gaulteria-olaj). Ha a dózisegység egy kapszula, a fentiekben felsorolt típusú anyagokon kívül tartalmazhat még egy folyékony hordozóanyagot, például egy növényi vagy állati eredetű olajat. Legkülönbözőbb anyagok hasznosíthatók továbbá bevonatként vagy a dózisegység fizikai formájának más módosítása céljából. így például a tabletták, pilulák vagy kapszulák be lehetnek vonva sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. Egy szirup vagy elixir tartalmazhat hatóanyagot, édesítőszerként például szacharózt, konzerválcszerként 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és -propilésztert, színező és ízesítőanyagként pedig meggy- vagy narancsaromát. Természetesen a gyógyászati készítmények előállításában felhasznált bármely anyagnak gyógyászatilag tisztának és az alkalmazott mennyiségben nem-toxikusnak kell lennie. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa [4-(4-Nitro-fenoxi)-fenil]-ecetsav 38 g 4-hidroxi-fenil-ecetsav, 39,4 g 4-nitro-klórbenzol, 69 g vízmentes kálium-karbonát és 275 ml N,N-dimetil-acetamid keverékét 155-160 °C-on hevítjük 2 órán át, majd a reakcióelegyet argongázatmoszférában 4 órán át intenzíven keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegy lehűtésekor narancssárga színű csapadék válik ki. A reakcióelegyhez ezután 1000 g 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, amikor is barnásvörös oldatot kapunk. Ezt azután 100-100 ml dietiléterrel 4-szer extraháljuk. A visszamaradó vizes fázist 150 ml tömény sósavoldat cseppenkénti adagolása útján megsavanyítjuk, amikor is halványsárga csapadék válik ki. Ezt azután 1500 ml vízzel mossuk, amikor is a 132—136 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Metanol és víz 19:1 arányú elegyéből átkristályosított minta olvadáspontja 135-137 °C. 2. példa [4-(4-Amino-fenoxi)-fenil]-ecetsav 13,65 g [4-(4-fenoxi)-fenil]-ecetsav 100 ml etanollal készült oldatához 130 mg platina-oxidot adunk, majd a reakcióelegyet Parr-keverőben 3,15 atm nyomás alatt rázzuk. 2 óra elteltével sűrű fehér csapadék válik ki. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrlethez 200 mg friss platina-oxidot adunk és a szűrletet ezután ismételten redukáljuk. További egy óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük, a kiszűrt csapadékot pedig hideg etanollal mossuk. Az egyesített csapadékot ezután feloldjuk forró metanolban, majd az így kapott oldatot szűrjük. A szűrlethez vizet adunk, amikor is 4,9 g mennyiségben barna csapadékot kapunk. E csapadék egy részét metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyület 172°C-on (bomlik) olvadó krémszínű kristályait kapjuk. 3. példa [4-(4-Ciano-fenoxi)-fenil]-ecetsav 15.2 g 4-hidroxi-fenil-ecetsav és 12,1 g 4-fluor-benzonitril 125 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához élénk keverés közben 27,6 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd a reakcióelegyet argongáz atmoszférában gyors keverés közben 155— 160 °C-on hevítjük 4 órán át. Lehűtése után a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 100-100 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. A visszamaradó vizes fázist ezután 50 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, közel 500 ml vízzel mossuk és szárítjuk. így 125,5-127,5 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk. E csapadék egy részét metanol és víz 7:3 arányú elegyének 10 ml-jéből átkristályosítva a cím szerinti vegyület 126,5-128,5°C olvadáspontú fehér tűkristályait kapjuk. 4. példa [4-Nitro-fenoxi)-fenil]-ecetsav-etil észter 27.3 g [4-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-ecetsav 270 ml etanollal készült oldatát 0°C-ra lehűtjük, majd telítése céljából száraz sósavgázt vezetünk át rajta 3,5 órán át. A kapott mélyvörös oldatot ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásig hevítjük, majd egy éjszakán át forraljuk. Az oldat lehűtésekor sárga kristályos csapadék válik ki. A teljes reakcióelegyet ezután 500 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 200-200 ml benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat ezután kétszer 150 ml vízzel, kétszer 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül pedig magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után olajat kapunk, amely sárga kristályokat ad 50 ml etanolból való kristályosítása során. E kristályok olvadáspontja 70,5-73°C. Etanolból végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület ugyanilyen olvadáspontú sárga hasábkristályait kapjuk. 5. példa [4-(4-Klór-feniltio)-fenil]-ecetsav 6,0 g 4-klór-tiofenol és 8,0 g kálium-hidroxid 80 ml vízzel készült oldatát 50°C-ra melegítjük, majd az oldathoz 0,8 g rézport és 10,4 g 4-jód-fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
