173950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó,Ó-diszubsztituált ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 173950 12 nil-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásig melegítjük, majd egy éjszakán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük, a szűrletet pedig tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, amikor is fehér csapadékot kapunk. E csapadék metanolból végzett átkristályosítása útján 135-140°C olvadáspontú krémszínű lemezkristályokat kapunk. Ha az utóbbi anyagból vett mintát kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk, akkor a cím szerinti vegyület 144,5-148°C olvadáspontú fehér lemezkristályait kapjuk. 6. példa [4-(4-Amino-fenoxi)-fenil]-ecetsav-etilészter 7,5 g [4-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-ecetsav-etilészter és 200 mg platina-oxid 200 ml etanollal készült keverékét 3,15 atm nyomású hidrogéngáz alatt 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet diatómaföldön át szűrjük, az utóbbit pedig 20 ml etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd sárga olajjá koncentráljuk. Ez utóbbi cseppenkénti desztillációja útján a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga opak olaj formájában, amelynek forráspontja 0,1 torr nyomáson 176°C. 7. példa [4-(4-N-oktilamino-fenoxi)-fenil]-ecetsav-etilészter 3,45 g vízmentes kálium-karbonát 50 ml, 6,8 g [4-(4-amino-fenoxi)-fenil]-ecetsav-etilésztert tartalmazó hexametil-foszforsavamiddal (az utóbbi vegyületet a továbbiakban rövidítve HMPA-nak nevezzük) készült szuszpenzióját 50°C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten a szuszpenzióhoz 2 óra leforgása alatt 6 g n-oktil-jodid 10 ml HMPA-val készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután 24 órán át 50°C-on tartjuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk és ezt követően 100-100 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 100-100 ml vízzel kétszer, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása útján barna folyadékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálásnak vetünk alá, először benzollal, majd kloroformmal eluálva. A kloroformos eluátum cseppenkénti desztillációja útján végül a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában, amelynek forráspontja 0,05 torr nyomáson 194°C. 8. példa [4-(4-N,N-dioktilamino-fenoxi)-fenil]-ecetsav-etilészter Ha a 7. példában kapott benzolos eluátumot cseppenkénti desztillálásnak vetjük alá, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában, amelynek forráspontja 0,05 torr nyomáson 210°C. 9. példa [4-(4-Acetilamino-fenoxi)-fenil]-ecetsav-etilészter 0—5°C hőmérsékleten 6,8 g [4-(4-amino-fenoxi)-fenil]-eceísav-etilészter, 7,5 ml ecetsav, 5,4 ml víz és 8,75 g tört jég keverékéhez 2,8 g ecetsavanhidridet adunk. Ekkor a reakcióelegy hőmérséklete pillanatszerűen 15°C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük, majd 50—50 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 50 ml vízzel, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül pedig magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 95-102°C olvadáspontú cserszínű csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ha egy mintát etanol és hexán elegyéből átkristályosítunk, akkor 105—107°C olvadáspontú terméket kapunk. 10. példa [4-{4-Klór-feniltio)-fenil]-ecetsav-metilészter 21 g [4-(4-klór-feniltio)-fenil]-ecetsav és 11,9 g tionil-klorid keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a kapott zöldessárga oldathoz 20 ml benzolt adunk és ezt azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ezt a kezelést azután megismételjük. A maradékot 0°C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 300 ml metanolhoz, majd az így kapott oldatot egy éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot pedig 200 ml dietiléterben feloldjuk. A dietiléteres fázist 100 ml vízzel, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása és a maradék desztillálása útján végül a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában. 11. példa [4-(4-Klór-fenilszulfinil)-fenil]-ecetsav 4,49 g nátrium-metapeijodát 80 ml vízzel készült oldatához 5,57 g [4-(4-klór-feniltio)-fenil]-ecetsav 75 ml 1,75%-os nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát adjuk, amikor is pillanatszerűen fehér csapadék válik ki. Egy éjszakán át tartó keverés után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet pedig tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, amikor is fehér csapadékot kapunk. Ezt a terméket — amely bizonyos mennyiségű kiindulási anyagot is tartalmaz — az előbbiekben ismertetett módon újra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
