173917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antiarrhythmiás hatású benzoiloximetil-piridin-származékok valamint savaddiciós és quaterner sóik előállítására
3 173917 4 amilyen az aceton, metil-i-butil-keton stb. végezhetjük. A reakcióhőmérséklet tág határok közt változhat. célszerűen azonban úgy járunk el. hogy az acilezőszert hűtés közben, célszerűen 0—30°C közötti hőmérsékleten adagoljuk, majd a reakcióelegyet emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén tartjuk. A reakcióelegyből a hidroximetil-piridin savaddíciós sója kiválik. melynek kiszűrése után a szűrletből a célterméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel kinyerjük. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganat ősit ási módja, szerint hidroximetil-piridint a megfelelő karbonsav 1—4 szénatomos alifás alkohollal alkotott észterével célszerűen a megfelelő karbonsav metil- vagy etilészterével acilezzük. Az acilezést célszerűen katalitikus mennyiségű alkálifémalkoholát, előnyösen nátrium- vagy káliummetilát vagy etilát jelenlétében végezzük. Az acilezőszert 2-3-szoros moláris feleslegben alkalmazzuk. A reakciót az előzőekben már felsorolt oldószerek valamelyikének jelenlétében, vagy oldószer nélkül hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet tág határok között, általában 35—130°C között változhat. Előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékleten dolgozunk, amikor is a reakcióban kilépő 1-4 szénatomos alifás alkohol desztillációval eltávolítható. A reakcióelegyből a termék hűtés, a fent felsorolt oldószerekben való oldás után például extrakciós módszerrel izolálható. A kapott (I) általános képletű terméket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, de adott esetben elkülönítés nélkül is savaddíciós vagy kvaterner sójává alakíthatjuk. A savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat, például hidrogénhalogenideket, amilyen a hidrogénklorid, -bromid vagy jodid. kénsavat, foszforsavakat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat. maleinsavat, fumársavat, citromsavat, almasavat. borkősavat stb. használhatunk. A kvaterner sóképzésre elsősorban 1—4 szénatomos alkilhalogenidek jöhetnek számításba, de egyéb kvaterner sóképzésre alkalmas vegyület is használható, az egyetlen követelmény, hogy az anion fiziológiailag elviselhető és farmakológiailag elfogadható legyen. A kvaterner sók előállítását ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy az (1) általános képletű bázist szerves oldószerben, célszerűen valamely alifás ketonban, előnyösen acetonban feloldjuk, majd hozzáadjuk a kvatemerező szert. A reakcióelegyet kissé melegítjük vagy forraljuk, majd hűtés közben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk, szükség esetén átkristályosítjuk. Az (1) általános képletű vegyületek a szív ritmus-zavarait gátolják. A gátló hatás a szív elektromos fibrilláció küszöbének emelkedésében jut kifejezésre. A farmakológiai vizsgálatokat altatott macskákon végeztük [L. Szekeres, J. Papp: British J. Pharmacol 17 167 (1961)] és a kezeletlen kontroll állatokhoz viszonyított százalékos fibrillációs küszöb-emelkedéssel jellemeztük a hatás mértékét. Anyagonként és dózisonként 6-6 kísérletet végeztünk, s az 1. táblázatban ezek átlagértékeit tüntettük fel a gyógyászatban arrhythmia-gátlóként eredményesen alkalmazott chinidinnek, mint referenciaanyagnak az eredményeivel együtt. 1. táblázat Fibrillációs küszöb fokozódás a kezeletlen kontrolihoz képesti %-ban száma dózis 2,0 mg/kg 1,0 mg/kg 0,5 mg/kg 2209. 14,2--2214. 14,1--2216.-34,8 17,5 2217.-32,1 14,8 2221.-27,6 13,9 2222.-13,5-Chinidin 34,5 20,6-Az 1. táblázat eredményeiből látható, hogy számos vegyület antiarrhythmiás hatékonysága eléri, illetve meghaladja a chinidin hatását. így különösen előnyösek a 2216, 2217, és 2221 számú vegyületek. A 2216 számú vegyület hatáserőssége közel kétszerese a chinidinének. A vegyületszámoknak a következő vegyületek felelnek meg: 2209. 4-[ (4-fl uor-benzoil)-oximet il ]-piridin-hidroklorid 2214. 3-[(4-fluor-benzoil )-oxi met il ]-piridin-hidroklorid 2216. 3-[(3-trifluormetil-benzoil)-oximetil]-piridin-metojodid 2217. 3-[(4-fluor-benzoil)-o xi metil ]-piridin-metojodid 2221. 2-[(2-klór-benzoil)-oximetil]-piridin-metojodid 2222. 2-[(4-fluor-benzoil)-oxi metil ]-piridin-metojodid. A vegyületek humán célra elsősorban orálisan vagy intravénásán adagolhatok. Napi adagja körülbelül 1-10, előnyösen 4-8 mg/testsúlykg, az egyszeri orális vagy intravénás dózis 1,5-4 mg/testsúlykg az eset súlyosságától függően. A találmány szerinti antiarrhythmiás hatású anyagot a gyógyszerkészítésnél általánosan használt iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 2
