173917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antiarrhythmiás hatású benzoiloximetil-piridin-származékok valamint savaddiciós és quaterner sóik előállítására
5 173917 6 alakítjuk a megfelelő gyógyászati készítménnyé. Hordozóanyagként például vizet zselatint, tejcukrot, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, vazelint, arab mézgát, növényi .olajokat, polialkilénglikolokat, stb. használhatunk. A készítmények adott esetben különböző segédanyagokat. például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emuigeálószereket, puffereket, ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa a) 3_[-{4-fl uor-benzoil)-oximetil ]-piridin-hidroklorid (2214) 10,5 g 3-hidroximetil-piridint 60 ml vízmentes benzolban oldunk. Az oldathoz keverés közben 20°C hőmérsékleten 60 ml benzolban oldott 4-fluor-benzoesav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 20°C hőmérsékletre hűtjük A kivált 3-hidroximetil-piridin-hidrokloridot kiszűrjük. A szürletet 25Ö ml 5%-os vizes sósav-oldattal kivonatoljuk. A savas-vizes fázist 50 ml dietiléterrel mossuk, majd 20%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal a pH értéket 9-re állítjuk be. A meglugosított oldatot 3 x 50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 80 ml 1:1 arányú izopropanol-éter elegyben oldjuk és az oldathoz 2 pH érték eléréséig éteres sósav-oldatot adunk. A kivált addíciós sót szűrjük, 75 ml 1 :1 arányú aceton-etanol elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 8.5 g (67,7%) cím szerinti vegyület. O.p.: 142-143°C. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fentiekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3- [(3-metil-benzoil)-oximetil]-piridin-hidroklorid, op.: 154-155°C (-) 4- [(4-fluor-benzoil)-oximetil]-piridin-hidroklorid, op.: 199—200°C (2209) b) 3-[(4-fluor-benzoil)-oximetil]-piridin-metojodid (2217) Az 1. a) példa szerint előállított 3-[(4-fluor-benzoil)-oximetilj- -piridin 4,4 g-ját 40 ml acetonban oldjuk és az oldathoz 3 g metiljodidot adunk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 0°C hőmérsékletre hű tjük. A kivált kvatemersót szűrjük, 100 ml vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,2 g (60%) cím szerinti vegyület. Op.: 132—133°C. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával az 1. b) példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő a következő kvaterner sókat. 3-[(3-metil-benzoil)-oximetil]-piridin-metojodid, op.: 162—163°C (-) 3-[(3-trifluormetil-benzoil)-oximetil]-piridin-metojodid, op.: 138—139°C (2216) 2. példa 2-[(2-klór-benzoil )-oxi metil ]-piridinmetojodid (2221) 2,7 g 2-hidroxi-metil-piridin és 8 g 2-klór-benzoesav-metilészter keverékéhez 60°C hőmérsékleten 1 ml 10%-os nátriummetilát-oldatot adunk, majd a reakciókeveréket egy órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk miközben a keletkező metanol ledesztillál. Ezután a reakciókeveréket 20°C hőmérsékletre hűtjük. 50 ml benzolban oldjuk és 25 ml 10%-os vizes, sósav-oldattal kivonatoljuk. A savas vizes extraktumot 3 g csontszénnel derítjük, majd a derített oldathoz szobahőmérsékleten 10 pH eléréséig szilárd nátriumhidroxidot adunk. A lúgos oldatot 3 x 30 ml etiléterrel extraháljuk. A fázisok szétválasztása után az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletről az étert ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot az 1. b) példa szerint kvaternerezzük. Kitermelés: 3 g (32.5%) cím szerinti vegyület. Op.: 153-155° C. A fentiekkel analóg módon, a kiindulási vegyületek megfelelő megválasztásával állítjuk elő a következő vegyületet: 2-[(4 fluor-benzoil)-oximetil]-piridin-metojodid, op.: 178—180°C (2222). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű antiarrhythmi.ás hatású új benzoiloximetil-piridin-származékok valamint savaddiciós és kvaterner sóik előállítására - mely képletben R halogén-atommal, trihalogénmetil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil csoporttal szubsztituált fenil-csoportot jelent - azzal jellemezve, hogy 2-, 3- vagy 4-hidroximetil-piridint a megfelelő karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával acilezünk és a kapott terméket kívánt esetben savaddiciós vagy kvaterner sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként a megfelelő karbonsav-halogenidet, előnyösen a megfelelő savkloridot alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként a megfelelő karbonsav 1—4 szénatomos alkilészterét alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
