173881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N(1H-benzimidazol--2-il)-karbonátok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 173881 4 A kiindulóanyagként használt 1,2-feniléndiamin az alábbi módon állítható elő: Egy megfelelő 2-nitro-4-acil-anilint valamely megfelelő alkándiollal ketálózunk, majd a kapott vegyületet redukáljuk. A ketálozás hasonló módon végezhető, mint a Synthesis, 1974 (I), 23. folyóiratban ismertetett 2-brómmetü-2,4-difenil-l,3-dioxolán előállítása. A ketálozást célszerűen a reakciókomponensek keverése és visszafolyató hűtő alatt szerves oldószerrel való forralása útján valamely közönséges alkanol, így etanol, propanol, butanol vagy pentanol és előnyösen egy erős sav, így 4-metilbenzolszulfonsav jelenlétében végezzük, miközben a vizet azeotrop elegy alakjában kidesztilláljuk. A megfelelő oldószerek közé tartoznak az aromás szénhidrogének, így a benzol, metilbenzol, dimetilbenzol és a telített szénhidrogének, így a ciklohexán. A közbenső termék nitro-csoportját a szokásos nitro-amino-csoport redukciós feltételek mellett redukáljuk, naszcensz hidrogénnel, vagy megfelelő katalizátor, így Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel. A II általános képletű vegyület előállítására használt anilin-származékok ismert vegyületek és ennek megfelelően ismert eljárással állíthatók elő. Ilyen vegyületek előállítását például a 3 657 267 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik. Az előbbi kiindulóanyagok könnyen előállíthatok a következő módszerekkel is: Metoxibenzolt szokásos Friedel-Crafts reakciófeltételek mellett valamely alkalmas acilhalogeniddel acilezünk, amikoris egy p-acil közbenső terméket kapunk. Az utóbbi vegyületet a reakciók szempontjából inert szerves oldószerben, így triklórmetánban feloldjuk, és hűtés közben körülbelül 0 C-on salétromsav és kénsav elegyével nitráljuk. Az így kapott o-nitro-p-acil-vegyületet ezután a metoxi-csoportnak amino-csoporttá történő átalakításával a 2-nitro-4-acil-anilinné reagáltatjuk. Az aminálási reakciót úgy végezzük, hogy a meíoxi-vegyületet ammóniával keverés és melegítés közben emelt hőmérsékleten, megfelelő oldószer, például víz és egy alkanol, így 2-propanol jelenlétében reagáltatjuk. Az I általános képletű N-(lH-benzimidazol-2-il)-karbamátok hatásos anthelmintikus szerek és mint ilyenek felhasználhatók az emberi szervezetben és állatokban a béltraktusban élősködő különböző bél féregfertőzések kezelésére. Az I általános képletű N-(lH-benzimidazol-2-il)-karbamátok széles spektrumon hatást fejtenek ki a bélférgek ellen, így például a következők ellen: Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Haemonchus, Strongylides, Ascaris, Heterakis, Syphacia. A megbetegedett szervezet súlyától függően napi 0,5—40 mg/kg testsúly dózis általában elegendő a fertőzés leküzdésére. Az I általános képletű N-(lH-benzimidazol-2-il)-karbamátok más gyógyászatüag hatásos szerekkel és megfelelő vivőanyagokkal kombinálva gyógyászati készítmények alakjában könnyen előállíthatok a szokásos gyógyszeripari technológiákkal. Az I általános képletű N-(lH-benzimidazol-2-il)-karbamátok anthelmintikus tulajdonságait a következő kísérletekben fertőzött laboratóriumi állatok kezelésén mutatjuk be. A) Hatásosság Syphacia muris ellen patkányokon A Syphacia murist választjuk a kísérleti úton történő fertőzésre, mivel az emberi szervezetben élősködő Enterobin vermicularis-sal élettartama, a hatás ciklikus időtartama és a peri-anális zónában történő peterakása szempontjából számos hasonló vonást mutat. A mesterséges fertőzés céljából a peri-anális bőrfelületről tapadó cellofánszalaggal petéket távolítunk el és a szalagot perorális úton patkányoknak beadjuk. Az így fertőzött állatokat külön-külön ketrecben tartjuk, takarmánnyal etetjük míg vizet tetszés szerint vehetnek magukhoz. A vizsgálandó vegyületet szintén perorális úton nyelőcsőszondával adagoljuk. A vizsgálandó vegyületből steril só oldatban vagy szuszpenzióban 40, 10, 2,5, 1,25, 0,63, 0,31 és 0,16 mg/kg testsúlyú koncentrációnak megfelelő mintákat készítünk. A kontroll állatoknak csak sóoldatot adunk. 5 nappal a kezelés után az állatokat felboncoljuk, a bél- és gyomorrendszert izoláljuk és 100 mesh US szitafinomságú szitán mossuk. Az I. táblázatban a vizsgált I általános képletű vegyületek EDS0 értékeit ismertetjük. A vizsgált vegyületek semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét, csupán az I általános képletű vegyületek egyes képviselőinek anthelmintikus tulajdonságait illusztrálják. B) Hatásosság Strongyloides ratti ellen, patkányokon Körülbelül 100 g testsúlyú, fiatal hím Wistar patkányokat használunk a kísérletben. Strongyloides ratti fertőző petéket aktívszén-tenyészeten izolálunk, majd főzőpohárba csapvízbe tesszük és mágneses keverővei keverjük számlálási célból. A patkányokat szubkután körülbelül 1000—1000 petével fertőzzük, a fertőzést követő 7. napon az A) kísérletnek megfelelően vizsgált vegyületet adagoljuk, a kísérleti állatok boncolását a 13. napon végezzük. A bélrendszer elülső részét két részre elkülönítjük, 10—lOcm-es hosszúságú darabokat fából készült preparáló tálcára helyezünk. A bélszakaszokat fiziológiás sóoldatban 4 óra hosszat 37 °C-on inkubáljuk. Az inkubációs sóoldat üledékéből elkülönített bélférgeket elkülönítjük és preparáló mikroszkóp alatt megszámoljuk. Az I. táblázatban számos I általános képletű vegyület ED5o értékeit adjuk meg. Az EDS0 értékek jelen esetben mg/kg testsúly dózisban azt a végyületmennyiséget jelzik, amely a bélférgek számát felére csökkenti a kezeletlen kontrolihoz képest. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
