173881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N(1H-benzimidazol--2-il)-karbonátok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 173881 6 I. táblázat I általános képletű vegyületek ED5o értékei mg/kg (perorálisan) 1. képletű csoport jelentése: Syphacia muris patkányokon Strongyloides ratti patkányokon 2. képletű csoport 2,5 2,5 3. képletű csoport 1,25 0,63 4. képletű csoport 5 0,31 5. képletű csoport 2,5 0,31 6. képletű csoport 2,5 1,25 7. képletű csoport 2,5 10 8. képletű csoport 10 10 9. képletű csoport 10 2,5 10. képletű csoport 40 10 11. képletű csoport 10 10 12. képletű csoport 40 1,25 A következő előállítási példákkal szemléltetjük az I általános képletű vegyületek valamint a kiindulási anyagok készítését. A megadott részadatok sűlyrészt jelentenek. 1. példa 26 rész (4-amino-3-nitro-fenilX4-fluor-fenil)-metanon, 12 rész 1,2-etándiol, 10 rész 4-metil-benzolszulfonsav, 32 rész butanol és 360 rész benzol keverékét kevetjük és 96 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk vízleválasztó feltét segítségével. További 5 rész 4-metil-benzolszulfonsavat adagolunk, a kezelést és a visszafolyató hűtő alatt történő forralást még 72 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket hűtjük, vizet adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiásan kétszer tisztítjuk, először triklórmetán és 2% metanol, majd csak triklórmetán eluálószert használunk. A kapott tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk, így 10,1 rész (33,2%) 4-[2-(4-ldórfenil)-l,3-dioxolán-2- -il]-2-nitro-anilint kapunk, olvadáspontja 105 °C. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárással ekvivalens mennyiségű (4-amino-3-nitro-fenil)-aril-metanon és valamely álkándiol felhasználásával a következő ketálok állíthatók elő: 2-nitro-4-( 2-fenil-1,3-dioxolán- 2-il)-anilin, olvadáspontja 145 °C, 2-nitro-4-[ 2-( 2-tienil)-1,3-diox0lán-2-il]-anilin, olvadáspontja 103,5 °C, 4-(4-metiI-2-fenil-l,3-dioxán-2-il)-2- -nitro-anilin, olvadáspontja 175,8 °C, 4-[4-metil-2-(2-tienil)-l,3-dioxán-2-ilj-2-nitro-anilin, maradék alakjában és 4-[5,5-dimetil-2-( 2-tienil)-l ,3-dioxán-2-il]-2-nitro-anilin, olvadáspontja 140 °C. 3. példa 31,5 rész (4-amino-3-nitro-fenil)-fenil-metanon, 21 rész 2,2-dimetil-l,3-propándiol, 2 rész 4-metil-benzolszulfonsav, 40 rész butanol és 450 rész metílbenzol elegyét keverjük és 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt vízleválasztó feltét segítségével forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és ammóniumhidroxíddal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropánból kristályosítjuk, így 27,5 rész (55%) 4-( 5,5- dime til-2-fenil-1,3-dioxán-2-il)-2-nitro-anilint kapunk, amelynek olvadáspontja 139,8 °C. 4. példa A 3. példa szerinti eljárással ekvivalens mennyiségű kiinduló anyagok reagál tatásával a következő vegyületeket állítjuk elő: 4-[4-metil- 2-( 2-tienil)-1,3-dioxolán- 2-il ]-2-nitro-anilin, olvadáspontja 117 °C, 4-(4,5-dimetil-2-fenil-l,3-dioxolán-2-il)- 2-nitro-anilin, olvadáspontja 133,8 °C. 5. példa 31,5 rész (4-amino-3-nitro-fenil)-fenil-metanon, 15.2 rész 1,2-propándiol és 5 rész metilbenzolszulfonsav keverékét 40 rész butanolban és 450 rész metilbenzolban keverjük és 17 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 90 rész ammóniumhidroxidot adunk hozzá a jelenlevő 4-metil-benzolszulfonsav eltávolítása céljából. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilbenzolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, a szűrletet félretesszük, az első frakció 13,8 rész 4-(4-metil-2- -fenil- l,3-dioxolán-2-il)-2-nitrd-anilin, olvadáspontja 155.2 °C. A félretett szűdetet bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 88:2:10 arányú triklórmetán, metanol és hexán elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk, amikoris másodfrakcióként 3,6 rész 5 ' 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
