173879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolil-, illetve tatrazolilalkil-imidazol- és benzimidazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 173879 20 hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban kálium-hidroxid felett erősen kiszárítjuk. A kapott savaddíciós sót etanolos oldatban sztöchiometriás mennyiségű nátrium-etiláttal megbontjuk. A kicsapódott nátrium-klorid leválasztása után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metanolból forrásponti hőmérsékleten némi éter hozzáadásával átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,4 g (az elméleti 70%-a). Olvadáspont: 233-234 °C-ig (bomlik). Elemanalízis: Számított: C =40,00%, H =4,03%, N = 55,98%, talált: C =40,10%, H =4,06%, N =56,11%. 24 B) példa 1 -Benzíl-2-(tetrazol-5 -il)-imidazol (VIII képlet) 3,66 g (0,02 mól) l-benzil-2-ciano-imidazolt részletekben 20 ml tömény kénsavba viszünk be, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 35 °C alatt tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd jégre öntjük, és vizes ammónia-oldatot adunk hozzá alkalikus kémhatásig. A képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és a nedvesség kizárása mellett 4,2 g (0,02 mól) foszfor-pentakloriddal jól elkeverjük. Egy órai, mintegy 100°C-ra való felhevítés után világos vörösesbarna keverék keletkezik, amelyből a képződött foszfor-oxid-trikloridot desztillatív úton eltávolítjuk. A visszamaradó imidklorid-hidrokloridot 50 ml vízmentes dimetilformamidban felvesszük, és 6,4 g (0,12 mól) ammónium-klorid és 7,8 g (0,12 mól) nátrium-azid hozzáadása után 5 óra hosszat keverés közben 120—130°C-on hevítjük. Lehűlés után vizet adunk a reakciókeverékhez, kiszűrjük a kicsapódott végterméket és dimetilformamidból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,8 g (az elméleti 62%-a). Olvadáspont: 274-276 °C. Elemanalízis a ChHi0N6 képlet alapján: Számított: C =58,40%, H =4,45%, N =37,15%, Talált: C = 58,29%, H = 4,35%, N =37,16%. 24 C) példa Ugyanehhez a vegyülethez jutunk 9,3 g (0,05 mól) 1-benzil-2-formil-imidazol [Liebigs Ann. Chem. 718 (1968), 249.-259. oldalak] 8,0 g (0,15 mól) ammónium-klorid és 9,8 g (0,15 mól) nátrium-azid 50 ml dimetilformamidban 120—130°C-on való reagáltatása útján, amikor a Schmidt-átrendeződés folytán intermedier keletkező 1-benzil-2-ciano-imidazol izolálásáról le lehet mondani, mivel ez a fölöslegben levő nitrogénhidrogén-savat a keletkezése pillanatában tetrazollá addicionálja. 20 órai reakcióidő után a reakcióelegyet lehűtjük, 500 ml vizet adunk hozzá, a keletkezett csapadékot leszűrjük, és dimetilformamidból többször átkristályositjuk. Olvadáspont: 274-275 °C. 24 D) példa Ugyanezt a vegyületet megkaphatjuk nitrogénhidrogén-savnak 1-benzil-2-ciano-imidazolra való addíciójával is, amelyet O-tozilezett 1 -benzil-2-imidazolil-karbaldoximból p-toluolszulfonsav-lehasitással intermedierként képezünk. Ehhez 4,0 g (0,02 mól) l-benzil-2-imidazolü-karbaldoximot [Liebigs Ann. Chem. 718 (1968), 249.-259. oldalak] 20ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk egy 0,46 g (0,02 gatom) nátriumból 10 ml metanollal készített oldatot, és a most már tiszta oldathoz keverés közben 3,8 g (0,02 mól) p-toluolszulfonsavkloridot adunk. A reakcióelegyet ezt követően szárazra bepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékot 20 ml dimetilformamidban felvesszük, 6,5 g (0,1 mól) nátrium-azidot adunk hozzá, és a keveréket 18 órán át 130°C-on keverjük. Lehűlés után 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, 2 n sósav-oldattal semlegesítjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk és vízzel kimossuk belőle a sót. Dimetilformamidból történő átkristályosítás után 3,7 g (az elméleti 81,8%-a) analitikai tisztaságú VIII képletű terméket kapunk 278—279 °C-os olvadásponttal. Az oxim l-benzil-2-ciano-imidazollá való dehidratizálása az O-tozil-származékká való előzetes átalakítás nélkül is megtörténik, pusztán a poláros dimetilformamid-oldószerben való többórás, 130°C-ra való felhevítés útján is [Z. Chem., 15, (1975), 302. oldal], amikor is sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-azid (0,65 g, 0,01 mól nátrium-azid 2,0 g, 0,01 mól oximra, 20 ml dimetilformamidban) és p-toluolszulfonsav-monohidrát (1,9 g, 0,01 mól) jelenlétében közvetlenül a kívánt 279 °C-os olvadáspontú tetrazol-származék képződik. Ha az előző eljárás során a p-toluolszulfonsavat ammónium-kloriddal helyettesítjük, akkor a VIII képletű vegyületet nagy kitermeléssel kapjuk: 4,0 g (0,02 mól) 1-benzil-2-imidazolil-karbaldoximot 20 ml dimetilformamidban feloldunk, és 2,0 g (0,03 mól) nátrium-azid és 1,6 g (0,03 mól) ammónium-klorid hozzáadása után 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni, 100 ml vizet adunk hozzá, ecetsavval megsavanyítjuk a keveréket, a kivált szilárd anyagot elválasztjuk és dimetilformamidból átkristályosítjuk. A kitermelés 4,2 g (az elméleti 92,8%-a). Olvadáspont: 278-280 °C. Ha a fenti eljárást ammónium-klorid hozzáadása nélkül hajtjuk végre, akkor a tiszta termékre a kitermelés az elméleti kitermelés 35%-át éri el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
