173879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolil-, illetve tatrazolilalkil-imidazol- és benzimidazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 173879 22 18,3 g (0,1 mól 1 -benzil-2-ciano-imidazolt 80 ml etanolban feloldunk, 30 ml etanolban oldott 5,0 g (0,1 mól) hidrazin-monohidrátot adunk hozzá és 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk visszahűlni, és a keletkezett amidrazont salétromossawal kezeljük, amikor is keverés közben először 6,9 g (0,1 mól) nátrium-nitritet 30 ml vízben oldva, majd 100 ml In sósav-oldatot (0,1 mól) csepegtetünk hozzá 2 órán belül, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 25 °C alatt tartjuk. Egy órai keverés után a terméket kiszűrjük, egymás után vízzel és etanollal mossuk, majd dimetilformamidból átkristályosítjuk, VIII képletű vegyületet kapunk. Kitermelés: 9,5 g (az elméleti 42%-a). Olvadáspont: 278—280 °C. 24 E) példa 24 F) példa 1 -Benzil-2-(tetrazol-5-il)-imidazoI (VIII képlet) (Alumínium-azidos reakció) 2,0 g (0,015 mól) alumíniumtriklorid mintegy 100 ml dimetilformamidos oldatához 3,26 g (0,015 mól) 1 -benzil-2-imidazolil-tiokarbonsavamidot adunk és a kapott oldatot 9,8 g (0,15 mól) nátrium-azid jelenlétében keverés közben 4 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten hevítjük. A szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot vízben szuszpendáljuk és 1 n nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A szilárd anyagot újból leszűrjük és a szűrletet 1 n sósav-oldattal mintegy 3,5 pH-értékig savanyítjuk. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és dimetilformamidból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,3 g (az elméleti 67,8%-a). Olvadáspont: 276-278 °C. 25 B) példa 2-(tetrazol-5-il)-imidazol A cím szerinti vegyületet a 24. példában előállított l-benzil-2-(tetrazol-5-il)-imidazol 13B) példában leírt eljárás szerinti hidrogenolitikus debenzilezésével állítjuk elő. Kitermelés az elméleti 51%-a. Olvadáspont (bomlás közben): 320-tól 321 °C-ig. 49. és 50. példa l-Metil-2-(2-metil-tetrazol-5-il-metil)-imidazol-hidroklorid (VI képlet) és l-metil-2-(l-metil-tetrazol-5 -il-metil)-imidazol (VII képlet) Az 1. példa szerint előállított 8,2 g (50 mmól) l-metil-2-(tetrazol-5-il-metil)-iinidazolt 200 ml metanol és 10 ml víz elegyében feloldjuk, és frissen készített éteres diazometán-oldatot adunk hozzá a megmaradó sárga színig és a nitrogénfejlődés befejeződéséig. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után 8,9 g (az elméleti 100%-a) olajos nyersterméket kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint [„Kieselgel 6OF254” jelű lemezen, 9:1 arányú kloroform-metanol-eleggyel futtatva] a termék egy binér izomer-keverék, amit oszlopkromatográfiásan (5 cm átmérőjű, 120 cm magas, „Kieselgel 60”-nal töltött oszlopon) a fenti futtatószerrel szét lehet választani. A szerkezet-hozzárendelés H1 — NMR-spektrumok alapján [Acta Chem. Scand., 26, 2951. (1972)] kétséget kizáróan történt. Eszerint először a tetrazol-gyűrű 2-es helyzetében metilezett izomer jelenik meg az oszlop alján. Kitermelés: 2,9 g (az elméleti 32,6%-a). Ez olajos termék, amelyet csak hidrokloriddá való átalakítása után lehet kristályosán megkapni. A hidroklorid olvadáspontja: 140 °C (izopropanolból). Elemanalízis a C7HhC1N$ képlet alapján: Számított: C =39,17%, H = 5,17%, Cl = 16,51%, N =39,15%, Talált: C =39,04%, H = 5,20%, Cl'=16,48%, N =39,12%. Az 1-es helyzetben metilezett tetrazol-gyűrűs izomer az oldószer lepárlása után szilárd formában válik ki, és etilacetátból átkristályosítható. Kitermelés: 3,4 g (az elméleti 38,2%-a). Olvadáspont: 147-148°C. Elemanalízis a C7Hi0Né képlet alapján: Számított: C =47,18%, H=5,66%, N =47,16%, Talált: C =47,25%, H =5,65%, N = 47,04%. 51. és 52. példa 1 -Benzil-2-( 2-metil-tetrazol-5-il)-imidazol és -benzil-2-(l-metil-tetrazol-5-il)-imidazol A cím szerinti vegyületeket a 49. és 50. példában leírttal analóg módon állítjuk elő a 24. példa termékének, az 1-benzil-2-(tetrazol-5-il)-imidazolnak vizes-metanolos oldatát diazometánnal metilezve, majd a keletkezett binér izomer-keverék „Kieselgel 60”-nal töltött oszlopon való kromatografálása útján. Futtatószerként kloroformot használunk. A termékek: l-benzil-2-(2-metil-tetrazol-5-il)-imidazol, olvadáspont: 73—74 °C, 1 -benzil-2-(l -metil-tetrazol-5-il)-imidazol, olvadáspont: 110-111.°C. Az 1. példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
