173877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
27 173877 28-oxi]-propil/-3-fe nil-izoindol-1 -karbonsav-etil észt er 89—91 °C-on olvad és a következő lépésnél tisztítás nélkül felhasználható. A termék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 91-92 °C-on olvad. A fenti eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi izoindol-származékokat állítjuk elő: Dietanolamin felhasználása esetén 2-/3-[bisz-(2-hidroxietil)-amino]-propil/-5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter-hidrokloridot (op.: 205-207 °C, bomlás), N-metil-piperazin felhasználása esetén 5-klór-2-[3-(4-metil-l -piperazinil)-propil]-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter-hidrokloridot (op.: 260—265 °C, bomlás), etilamin felhasználása esetén 2-[3-(etilamino)-propil]-5-klór-3-fenil-izoindol-l-karboiisav-etilészter-hidrokloridot (op.: 182—184 cC bomlás), állítunk elő. 18. példa 0,84 g (2 millimól) 2-[3-(N-etil-acetamido)-propil]-5-klór-3-fenil-izoindol-l -karbonsav-etilészter és 5 ml tétrahidrofurán oldatát szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 3 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 15—20 °C-on 0,8 ml 6n sósavval elegyítjük és a tetrahidrofuránt normál nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 3 ml víz és 5 ml éter között megosztjuk és jégfürdőn lehűtjük. A kikristályosodó hidrokloridot az 5. példában leírt módon izoláljuk és tisztítjuk. A kapott 5-klór-2-[3-(dietilamino)-propil]-3-ferül-izoindoM-karbonsav-etilészter-hidroklorid 203—206 °C-on olvad. Kitermelés: 0,15 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,1 g (5 millimól) 2-[3-(etilamino)-propil]-5-klór-3-fenil-izoindol- 1 -karbonsav-etilészter-hidrokloridot 10 ml In nátriumhidroxid-oldattal elegyítünk és a felszabaduló bázist éterrel extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, az olajos maradékot 10 ml benzol és 2 ml ecetsavanhidrid, elegyében oldjuk és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 5 ml etanolt adunk hozzá, 15 percen át melegítjük majd vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot metilénkloridban oldjuk és az oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A nátriumszulfát felett szárított oldat bepárlása után kapott olajos maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókból 102-104 °C-on olvadó 2-[3-(N-etil-acetamido )-propil]-5-klór-3-fenil-izoindol-l -karbonsav-etilésztert kapunk. Éteres átkristályosítás után az olvadáspont nem változik. 0,83 g (18 millimól) hangyasav és 0,15 g (9 millimól) 2-dietilamino-etilamin elegyét szobahőmérsékleten 0,95 g (3 millimól) [o-(p-klór-benzoil)-fenilj-glioxilsav-etilészterrel elegyítjük majd 2 órán át 140°C-on keverjük. Lehűlés után a kapott oldatot jég hozzáadása közben 2 n ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A fénytől védett extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, 70 g kovasavgélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük, 15-20 ml-re bepároljuk és éteres sósavval elegyítjük. A kikristályosodó hidrokloridot szűrjük és éterrel mossuk. A kapott 0,7 g 3-(p-klór-fenil)-2-[2-(dietilamino)-etil]-izoindol-1 -karbonsav- etilészter-hidroklorid 202—204 °C-on olvad (bomlás). Metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont nem emelkedik. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,9 g (0,02 mól) o-(p-klór-benzoil)-benzaldehid és 28 ml víz szuszpenzióját 7,6 g nátriumpiroszulfíttal elegyítjük és 80 °C-on melegítjük átlátszó oldat kezeléséig (2—4 perc). Az elegyet jégfürdőn azonnal lehűtjük és 10—15 °C-on 5,2 g (0,08 mól) káliumcianidnak 8 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá, mikor is sűrű olaj válik el. A reakcióelegyet 15 percen át 0—5 °C-on keverjük, majd a vizes fázist dekantálással elválasztjuk és a mézszerű maradékot jegesvízzel digeráljuk. A kapott nyers o-(p-klór-benzoil)-benzaldehid-ciánhidrint jégfürdőn azonnal 15 ml tömény sósavval elegyítjük és üvegbottal jól eldörzsöljük. A narancsszínű massza hamar megszilárdul. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízzel kétszeres térfogatra hígítjuk, fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A sárga maradékot 150 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük és kevés hexánnal eldörzs öljük. Sárga kristályok alakjában 128-130 °C-on olvadó 3-(p-klór-fenil)-l-cián-izobenzofuránt kapunk. Etanolos átkristályosítás után az olvadáspont nem változik. 5 g (0,02 mól) 3-(p-klór-fenil)-l-cián-izobenzofurán és 135 ml éter szuszpenzióját 50 ml 20%-os etanolos sósavval kezeljük és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kikristályosodó narancsszínű iminoéter-hidrokloridot szűrjük, éténél mossuk és 300 ml vízzel 90 percen át melegítve hidrolizáljuk. Lehűlés után a kiváló olajat metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Vákuumban való bepárlással sárga olajat kapunk melyet 150 g kovasavgélen kromatografálunk és metilénkloriddal eluálunk. A homogén frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a szilárd maradékot éter-hexán elegyből átkris-19. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
