173877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
173877 30 tályosítjuk. Pelyhes 99—101 °C-on olvadó kristályok alakjában 3-(p-klór-fenil)-izobenzofurán-l-karbonsav-etilésztert kapunk. 11,5 g (0,02 mól) cérium(IV)-ammóniumnitrátot 20 ml vízben és 20 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz 3,0 g (0,01 mól) 3-(p-klór-fenil)-izobenzofurán-l-karbonsav-etilésztert adunk és addig melegítjük míg az oldat színe narancsból világossárgába csap át (2—3 perc). Lehűlés után 150 ml jegesvizet adunk hozzá és 1 órán át jégfürdőn keverjük míg a kezdetben olajosán kiváló termék megszilárdul. A csapadékot a vizes oldattól dekantálással elválasztjuk és éterben oldjuk. Az éteres oldatot 2 n nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után színtelen 79—81 °C-on olvadó kristályok alakjában [o-(p-klór-benzoil)-fenilj-glioxilsav-etilésztert kapunk. 29 20. példa A 19. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,95 g (3 millimól) o-benzoil-p-klór-fenil-glioxilsav-etilészter, 1,05 g (9 millimól) 2-dietilaminoetilamin és 0,83 g (18 millimól) hangyasav reakciójával 248-250 °C-on bomlás közben olvadó 0,58 g 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-etilészter-hidrokloridot állítunk elő. A kiindulási anyagot a 19. példában ismertetett eljárással analóg módon o-benzoil-p-klór-benzaldehidből kiindulva állítjuk elő, az alábbi közbenső termékeken keresztül: 5-klór-l-ciano-3-fenil-izobenzofurán, a sárga kristályok etanolos átkristályosítása után 128-130 °C-on olvadnak, 5 -klór-fenil-izobenzofurán-1 -karbonsav-etilészter, a sárga kristályok etanolos átkristályosítás után 78—80 °C-on olvadnak, o-benzoil-p-klór-fenil-glioxilsav-etilészter, kovasavgélen történő kromatografálás és metilénkloridos eluálás után világossárga sűrű olaj. 21. példa 3,5 g (30 millimól) 2-dietilamino-etilamin és 10 ml metanol oldatát 2 ml (10 millimól) 5 n metanolos sósavval elegyítjük. Ezután argon-atmoszférában 20-25 °C-on egymás után 1,6 g (5 millimól) o-benzoil-p-klórfenil-glioxilsav-etilészter és 5 ml metanol oldatát majd 0,2 g (3 millimól) nátriumcianobórhidridet adunk hozzá és további 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jéghűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk, további félórán át szobahőmérsékleten keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot jég hozzáadása közben 1 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 20 ml 0,5 n sósavval elegyítjük és az elegyet jól összerázzuk. Jégfürdőn való lehűtés után kikristályosodó hidrokloridot az 1. példában leírt módon izoláljuk és tisztítjuk. A kapott 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-1 -karbonsav-etilészter-hidroklorid 248—250 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 1,0 g. 22. példa A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,6 g o-benzoil-p-klór-fenil-glioxilsav-dimetilamidot 3,5 g (30 millimól) 2-dietilamino-etilaminnal és 0,2 g (3 millimól) nátriumcianobórhidriddel reagáltatunk. A szabad bázis éteres extraktumát szárazra pároljuk és az olajos maradékot 80 g alumíniumoxidon (Borckmann aktivitás I) kromatografáljuk és 4 :1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamarádó olajat 10 ml acetonban oldjuk és 0,9 g (5 millimól) N-ciklohexil-szulfaminsavval elegyítjük. Az elegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kikristályosodó csaknem színtelen sót szűrjük, kevés éterrel mossuk és exszikátorban szárítjuk. A kapott 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-dimetilamid-ciklohexánszulfamát 107-109 °C-on olvad. Kitermelés: 1,15 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 9,0 g (0,03 mól) 5-klór-2-metil-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-metilamid és 120 ml dimetilformamid szuszpenzióját argon-atmoszférában 0 °C-on 5 g (0,045 mól) kálium-tercier-butiláttal elegyítjük és 30 percen át jégfürdőn keverjük. Ezután 0—5 °C-on 8 ml (0,12 mól) metiljodidot adunk egyszerre hozzá, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és 2 liter jegesvízbe öntjük. 100 g nátriumklorid hozzáadása után a kiváló olajat metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 200 ml forró hexánban oldjuk és a kapott oldatot jégfürdőn lehűtjük, ekkor színtelen kristályok válnak ki. A kapott 5-klór-2-metil-3-fenil-izoindol-l -karbonsav-dimetilamid 86-88 °C-on olvad. 22 g (0,04 mól) cérium(IV)-ammóniumnitrátot 80 ml 1:1 arányú jégecet-víz elegyben oldunk, 6,25 g (0,02 mól) 5-klór-2-metil-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-dimetilamidot adunk hozzá és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, 200 ml jegesvizet adunk hozzá és 1 órán át 0-5 °C-on keverjük. A ragadós maradékot a vizes oldattól dekantálással elválasztjuk és metilénkloridban felvesszük. A szerves oldatot 2 n nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4 :1 arányú metilénklorid-etilacetát elegygyel eluáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük és hexánból kristályosítjuk. A kapott o-benzoil-p-klór-fenil-glioxilsav-dimetilamid 88—90 °C-on olvad. 5 10 15 J0 .’5 30 35 40 45 50 55 60 65 15
