173877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
25 173877 26 olajos diszperzió) elegyítjük és 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 5-10 °C-on 15 g (0,1 mól) N,N-dietil-klóracetamid és 40 ml etanol oldatát adjuk hozzá, a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át 80 °C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük és 2,5 liter jegesvízbe öntjük. Ezután 150 g nátriumkloridot adunk hozzá, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. A vizes réteget elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml éterrel eldörzsöljük, mikor is a reagálatlan kiindulási anyag kikristályosodik. A kiváló terméket szűrjük és éterrel mossuk. Az éteres szűrletet szárazra pároljuk. Az olajos maradékot lehűlés és éteres eldörzsölés után kristályosodik. Etanolos átkristályosítás után 118-120 °C-on olvadó 5-klór-2-[(dietilkarbamoil)-metil]-3-fenil-izoindol-1 -karbonsav-etilésztert kapunk. 15. példa 4,8 g (10 millimól) 2-/2-[(benziloxikarbonil)-amino]-et il/-5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilésztert 10 ml jégecetben oldunk, majd 15 ml jégecetes hidrogénbromid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet időnkénti rázogatás közben 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és 150 ml éterbe öntjük. A kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. Etanolos átkristályosítás után 230-234 °C-on bomlás közben olvadó 2-(2-aminoetil)-5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etil észt er-hidrobromidot kapunk. Kitermelés: 3,4 g. A szabad bázis előállítása céljából a fenti hidrobromidot éteres közegben 2 n nátriumkarbonáttal kezeljük. A fénytől védett éteres extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éteres eldörzsöléssel kristályosítjuk. Éter-hexán elegyből történő átkristályosítás után csaknem színtelen 84-86 °C-on olvadó kristályok alakjában 2-(2-aminoetil)-5-klór-3-fenil-izoindol-1 -karbonsav-etilésztert kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 15,0 g (0,05 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilésztert a 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 25,8 g (0,1 mól) 2-[(benziloxikarbonil)-amino]-etilbromiddal reagáltatunk. Az olajos nyersterméket 250 g kovasavgélen 4 :1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókból 102—104r°C-on olvadó 2-/2-[(benziloxi-karbonil)-amino]-etil/-5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilésztert izolálunk. Etanolos átkristályosítás után az olvadáspont 104—105 °C-ra emelkedik. 16. példa 0,35 g (1 millimól) 2-(2-aminoetil)-5-klór-3-fenil-izoindol-1 -karbonsav-etilészter és 3 ml dimetilformamid oldatát nitrogén-atmoszférában 0,25 ml 38%-os vizes formaldehid-oldattal és 0,17 ml 85%-os vizes hangyasav-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 90 percen át 120 °C-on melegítjük, lehűtjük és az elegyet 20 g jegesvízbe öntjük. A pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be, a kiváló terméket metilénkloriddal azonnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és fölös mennyiségű éteres sósavval elegyítjük. Bepárlás után a szilárd maradékot metilénklorid-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5-klór-2-[2-(dimetilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l -karbonsav-etilészter-hidroklorid 192—194°C-on olvad. Kitermelés: 0,10 g. 17. példa 4,36 g (10 millimól) 5-klór-2-/3-[(metilszulfonil)-oxi]-propil/-3-fenil- izoindol-1 -karbonsav-etilészter és 40 ml aceton oldatát 10 ml N-metil-butilaminnal elegyítjük és 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml víz és 50 ml éter között megosztjuk. Az éteres fázist 30 ml 0,5 n sósavval elegyítjük, az elegyet alaposan átkeverjük, majd jégfürdőn lehűtjük és a kikristályosodó hidroldoridot szűrjük, szárítjuk és metilénklorid-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2-[3-(butil-metilamino)-propil]-5-klór-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-etilészter-hidroklorid 98-101 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 3,7 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 15,0 g (0,05 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilésztert a 14. példában ismerteteti eljárással analóg módon 22,3 g (0,1 mól) (3-bróm-propil)-[tetrahidropiranil-(2)]-éterrel reagáltatunk. A kapott olajos tetrahidropiranil-származékot 600 ml etanollal, 40 ml vízzel és 10 ml tömény sósavval 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Hidrolízis után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a visszamaradó olajat 350 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4 :1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókból kapott 5-klór-2-(3-hidroxi-prop i 1 ) - 3 - fenil - izoindol-1 -karbonsav-etilészter 94—96 C-on olvad. Éter-hexán elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont nem emelkedik. 10,8 g (30 millimól) 5-klór-2-(3-hidroxi-propil)-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter és 10,2 ml (72 millimól) trietilamin 150 ml metilénkloriddal képezett oldatát 15—20 °C-on részletekben 4,8 ml (60 millimól) metánszulfokloridnak 30 ml metilénkloriddal képezett oldatával cseppenként elegyítünk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd metilénkloriddal kétszeres térfogatra hígítjuk. A kapott oldatot egymás után vízzel, 0,5 n sósavval, 5%-os nátriumkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 5-klór-2-/3-[(metilszulfonil)-5 10 15 3 0 35 40 45 50 55 60 65 13
