173876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a természetben elő nem forduló prosztánsav-származékok előállítására
9 173876 10 ziók formájában, adott esetben szerves- vagy szervetlen bázisokkal alkotott sók alakjában vagy oldatként farmakológiailag veszélytelen szerves oldószerben, például egy- vagy többértékű alkoholokban, dimetüszulfoxidban, dimetilformamidban vagy N,N-dimetilacetamidban, adott esetben farmakológiailag veszélytelen polimerhordozók jelenlétében - például polivinilpirrolidon jelenlétében - oldva. A szokásos galenikus infúzió- vagy injekció-oldatok mellett tabletták is készíthetők. További felhasználási formák a krémek, emulziók, kúpok vagy aeroszolok. Orális felhasználáshoz az aktív vegyületeket előnyösen ismert anyagokkal keveijük és a keverékből önmagában ismert módon felhasználásra alkalmas formát, például tablettát, drazsét vagy kapszulát alakítunk ki. Inert hordozóként egyéb anyagok, például magnéziumsztearát hozzáadásával előnyösen magnézium-karbonát, tejcukor vagy kukoricakeményítő alkalmas. A kikészítés történhet mind száraz, mind nedves granulátumként. 100—10 mg mennyiség jelent egynapi adagot. Egy adag-egység előnyösen 10mg-lmg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A vegyületek felhasználhatók magukban vagy más farmakológiai hatóanyagokkal, például diuretikummal, vérnyomáscsökkentő anyaggal vagy antiasztmatikummal együtt. 1. példa Racém 15a-hidroxi-9-oxo-1,5-inter-(p-fenilén >-2,3,4-trinor-13-íransz-proszténsav előállítása a) Rác. 10-etoxikarbonil-9-oxo-15a-tetrahidro-piraniloxi-1,5-inter-(p-fenilén)- 2,3,4-trinor-13-transz-proszténsav-etilészter előállítása 1,6 g (3,5 mmól) (5RS, 3”’SR)-l-[3’-(4”-etoxikarbonilfenil)-propil]- 2-oxo-5-[3”’-(2””-tetrahidropiraniloxi)-1 ’’’-transz-oktenilj- ciklopentánkarbonsav-etilésztert 4,15 ml vízmentes etanolos nátriumetilát oldatban 6 órán át forrásig melegítünk (85-90 °C íurdőhőmérséklet). A reakcióelegyet vékonyréteg-kromatográfiás úton analizálva láthatjuk, hogy az összes kiindulási anyag elhasználódott (A1203 lemez, futtatószerként ciklohexán/éter 1 : 1 arányú elegye). 20 ml vízmentes toluol hozzáadása után az etanolt elpárologtatjuk és a reakcióelegyet -10 °C-ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz keverés mellett 4,5 ml vizes 2 n nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot adunk. A szerves fázist többször vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A reakcióelegy bepárlása után 1,53 g nyersterméket kapunk, amelyet 120 g szilikagélen (Merck, 70—230 mesh ASTM) kromatografálunk. Eluálószer: 200 ml ciklohexán/etilacetát/trietilamin 90:10:1 900 ml ciklohexán/etilacetát/trietilamin 80 :20 :1 8 ml-es frakciókat veszünk le. Az 52—130 közötti frakciókból 870 mg cím szerinti olajos terméket nyerünk. Rf= 0,57 [ciklohexán/etilacetát/jégecet 40:60:1] 5 MMR= 7,65 ppm (4H, kvadruplett), 5,5 ppm (2H) 4,65 ppm (1H) 4,5-3,4ppm. b) Rác. 15a-hidroxi-9-oxo-l,5-inter-(p-fenilén)-2,3,4-trinor-13-transziü -proszténsav előállítása 710 mg (1,3 mmól) rác. lO-etoxikarbonil-9-oxo-15a-tetrahidropiraniloxi-l,5-inter- (p-feníIén)-2,3,4- -trinor-13-transz-proszténsav-etilésztert 20 ml métáid nol és 14 ml 0,6 n nátriumhidroxid-oldat elegyében 6 órán át keverés mellett 60—65 °C-on melegítünk. A metanolt rotációs elpárologtató készülékben vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradt vizes oldatot kétszer éterrel mossuk, majd ezután nátriumkloriddal telítjük. Étert rétegezünk rá és hűtés és keverés közben In sósav oldattal 1-2 pH értékre savanyítjuk. A vizes fázist még háromszor éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat egyszer vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az étert elpárologtatva 620 mg olajos terméket kapunk, amelyet 7 ml etanol és 5 ml 2%-os vizes oxálsav hozzáadása után 60—65 °C-ra melegítünk. Az etanolt vákuumban ledesztillálva az éteres és a vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 40 g szilikagélen (Merck, 70— 230 mesh ASTM) ciklohexán/etilacetát/ecetsav 60 :40 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk, amikor 4 ml-es frakciókat fogunk fel. Az 57—76 közötti frakciókat a bepárlást követően 260 mg kristályos terméket adnak. A termék olvadáspontja 110—113 °C. Rf= o ,29 [ciklohexán/etilacetát/jégecet 40:60:1] MMR = 7,65 ppm (4H, kvadruplett), 6,85 ppm (2H), 5,6 ppm (2H) 4,1 ppm (1H). 2. példa- Rác. 15a-hidroxi-3-metil-9-oxo-4,5,6-trinor-13-transz-proszténsav előállítása a) Rác. 10-etoxikarbonil-3-metil-9-oxo-15a-tetrahidropiraniloxi-4,5,6-trinor-13- -transz-proszténsav-etilészter előállítása 2,5 g (5 mmól) (5RS,3”SR)-l-(3’-etoxikarbonil-2’-metilpropil)-2-oxo-5- [3”< 2”’-tetrahidropiraniloxi)-l”-transz-oktenil]- ciklopentánkarbonsav-etilész-- 5 tért 5,8 ml 0,93 n nátriumetilát 5,4 mmól abszolút etanollal készült oldatában 6 órán át 80°C-on melegítünk, majd az oldathoz 25 ml abszolút toluolt adunk és az oldószert legfeljebb a forrásponton, 110°C-on, normál nyomáson az oldatból 60 desztillációval eltávolítjuk. Ezután az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 10 ml 25%-os nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot és 20 ml jéghideg telített konyhasó-oldatot adunk hozzá, majd négyszer egymás után 100 ml dietiléterrel kirázzuk. Az egyesített 65 éteres fázisokat hátromszor 20 ml vízzel mossuk, 5
