173876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a természetben elő nem forduló prosztánsav-származékok előállítására
7 173876 8 Intravénásán beadagolt készítmények hörgőgörcsoldó hatásának vizsgálata Konzett-Rössler szerint Az alkalmazott kísérlet kivitele jelentéktelen módosításokkal teljesen megegyezik H. Konzett és 5 R. Rössler tollából az Arch. exp. Path. Pharmakol.-ban [195 , 71. (1940)] publikált leírással. Kísérleti állatként 400-500 g súlyú hím fehér tengerimalacokat használunk. Az állatokat hexobarbitállal és uretánnal narkotizáljuk. A beadagolandó 10 készítményeket foszfát-pufferral hígítjuk (pH = 7,4) és 0,1 ml mennyiséget adagolunk be. A fiziológiás és farmakológiás hatás rögzítése céljából azt a levegőtérfogatot méijük, amelyet a 15 tüdő felvesz, ha a maximális felfújási nyomást konstans értéken tartjuk és túlnyomásos belélegeztetés által állandó térfogatokat adagolunk. A légutakban történő kapacitásváltozás az adott konstans felfújási nyomás mellett, a tüdő által felvett 20 levegőmennyiség növekedésében vagy csökkenésében mutatkozik meg. Erős bronchospasmust (hörgőgörcs) acetilkolin vagy hisztamin intravénás (i.v.) injektálásával idézünk elő. Ehhez az izgatószer adagot úgy választjuk meg, hogy a tüdő felvevő- 25 kapacitása kb. 70-80%-ban csökkenjen. A vizsgálandó anyagot intravénásán a vena jugularisba adjuk be. 30 mp-el később, injekció formájában, ismét izgatószert adunk be a fent megadott mennyiségben. A közepes gátló adagot a grafikusan 30 vagy a regressziós-analízissel felállított hatás-adag görbéből olvassuk le. A vérkeringésre gyakorolt hatás vizsgálata A vérnyomáscsökkentő tulajdonságokat Kannegiesser és Lee [Nature 229, 498. (1971)] módszerét alapul véve vizsgáljuk. Kísérleti állatként 2,0—3,0 kg súlyú macskákat használunk, mindkét nemből. A kísérleti állatokat 1,7—2,8 mg/ml pentobarbitállal 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban, tartós infúzióként 5 mg/kg/óra adagot használva, narkotizáljuk és Pentoliniummal (Ansolysen, May und Baker) 10 mg/állat adaggal intraperitoneálisan (i.p.) előkezeljük. A vizsgálandó anyagokat a véna jugularison keresztül juttatjuk a szervezetbe. A vérnyomást az artéria carotisban véres úton mérjük és Statham-nyomásmérővel többcsatornás íróművel regisztráljuk. A vizsgálat folyamán Hgmm-ben mérjük a szisztolés és diasztolés vérnyomás maximális változásait. A vizsgálandó anyagok mindegyikéből abszolút alkohollal törzsoldatokat készítünk és közvetlenül a kísérlet előtt foszfát-pufferral (pH = 7,4) végkoncentrációra hígítjuk. Azok a vegyületek, amelyek csökkent vérnyomáscsökkentő hatás mellett jó hörgőtágító tulajdonságokkal rendelkeznek, a gyógyászatban igen értékes, például akut asztmás rohamok gyógyítására. Az 1. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület spazmogén, vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatását hasonlítjuk össze. 1. táblázat Kiviteli példa Sima izomzatra kifejtett- hatás (kipreparált patkánygyomor) EDS0 [pg/ml] Hörgőgörcs LD50 [hg/kg i.v.] hisztamin acetikolin (tengerimalac) Vérnyomás (változások Hgmm-ben) 5 jug/kg adag esetén i.v. úton (macska) 4. rác. 15a-hidroxi-9-oxo-13-transz-proszténsav 0,1 0,1 0,1-221-27 0,5 pg/kg 8. rác. 15a-hidroxi-2-metil-9-oxo-13-transz-proszténsav 1,3 10 adag esetén 0 7. rác. 15a-hidroxi-3-metil-9-oxo-13-transz-proszténsav 1,0 4,0 1,0-10/—20 6. rác. 15a-hidroxi-4-metil-9-oxo-13-transz-proszténsav 0,5 0,9 0,5 —45/—50 5. rác. 15a-hidroxi-5-metil-9-oxo-13-transz-proszténsav 0,2 0,02 0,4-20/-30 Az Ib általános képletű alkoholok jó spazmogén hatással rendelkeznek, így például a kipreparált patkánygyomron az ED50 -értéke rác. 9,15-dihidroxi-3-oxa-5,13-transz-prosztadiénsav felhasználása esetén (lásd 29A példa) 3,1 jug/ml. Az E- és F-csoporthoz tartozó prosztagl an dinokhoz képest a találmány szerint előállított vegyületek további előnye viszonylag nagy stabilitásuk savakkal és bázisokkal szemben. A javasolt eljárással tehát lehetővé válik farmakológiái tulajdonságaikban a természetes analógoktól eltérő vegyületek előállítása, melyek felhaszná- 60 lása egyes betegségek kezeléséhez a természetes prosztagl an dinokkal szemben előnyösebb. A gyógyászatban alkalmazhatók például asthma bronchiale, mages vérnyomás és ödémák kezelésére. A találmány szerinti I általános képletű vegyü- 65 letek felhasználhatók vizes oldatok vagy szuszpen4
