173876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a természetben elő nem forduló prosztánsav-származékok előállítására
5 173876 6 például 70%-os ecetsav vizes oldatában vagy 2%-os oxálsav vizes-alkoholos oldatában végezzük. Az ily módon nyert nyers, a természetben elő nem forduló la általános képletű prosztánsav-analógokat kromatográfiás úton például ecetsav felhasználásával készült ciklohexán/etilacetát-elegyek alkalmazásával kovasavgélen tisztíthatjuk. A prosztánsav-analógok racemátokat képeznek és ilyen formában is alkalmazhatók, azonban optikailag aktív bázisokkal sóképződés közben reagáltatva optikailag aktív antipó újaikká választhatók szét. Az la általános képletű vegyületek redukcióját Ib általános képletű vegyületekké önmagában ismert módon komplex fémhidridek, célszerűen fémboranát, például cinkbórhidrid - szerves oldószerben- vagy alkáliboranát, például nátriumbórhidridvizes vagy szerves fázisban vagy alkoholos oldatban — felhasználásával végezzük. A reakciótermékeket a szokásos módon dolgozzuk fel és kromatográfiásan tisztítjuk. Az ily módon kapott vegyületek a 9-helyzetű szénatomot tekintve epimerek, amelyek direkt felhasználhatók vagy a sztereoizomerek esetében alkalmazott ismert elválasztási eljárássá, például vékonyréteg kromatográfia segítségével a kívánt epimerekre választhatók szét. Amennyiben kiindulási anyagként racém la áltáános képletű vegyületeket alkalmazunk, úgy a 8- és 12-helyzetet tekintve a kapott Ib áltáános képletű vegyületek szintén racém vegyületek. Az Ib áltáános képletű vegyületeket optikailag aktív bázisokká sóképződés közben reagáltatva, antipodjaikra választhatók szét. A szabad savaknak fiziológiailag veszélytelen sókká váó átáakítását önmagában ismert módszerekkel végezzük. Ilyen sókként például ákálifémsók vagy trietanolammónium, illetve benzilammóniumsók is szóba jönnek. Az I átáános képletű vegyületeket adott esetben racém prosztánsavaknak kell jelölnünk. [A nomenklatúrává kapcsolatban utáunk többek között N. Andersen, Annás of the New York Academy of Sciences, 180 kötet, Prosztaglandins, 14. oldá.] A kiviteli példákban előállított vegyüieteken kívül a táámány szerinti eljárássá például a következő vegyületek is előállíthatok: 9,15a-dihidroxi-6-metil-3-oxa-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9,15a-dihidroxi-5-metil-3-oxa-5,13- -transz-prosztadiénsav, 7-etil-15a-hidroxi-9-oxo-13-transz-proszténsav, 6,6-dietil-15a-hidroxi-9-oxo-13-transz-proszténsav, 9,15a-dihidroxi-4,4-dimetil-13-transz-proszténsav, 9,15a-dihidroxi-2,2-dimetil-3-oxa-13- -transz-proszténsav. Az I átáános képletű vegyületek a velük közeli rokonságot mutató természetes vegyületekkel szemben differenciát farmakológiá hatássá rendelkeznek. Az la átáános képletű vegyületek például kimondottan spazmogén tulajdonsággá rendelkeznek. Ha például a 15a-hidroxi-9-oxo-13-transz-proszténsavba [lásd 4. kiviteli példa, az la általános képletben U = (-CH2 -)5, V, W és X = kémiá kötés] egymás után 2- majd 3-, 4-, 5-helyzetbe —CH3 csoportot viszünk be [lásd 5., 6., 7. és 8. kiviteli példák], úgy 2-helyzetben a metilcsoportokat tartámazó vegyületek esetében először a spazmogén aktivitás lecsökken majd az 5-helyzetben metilcsoportot tartámazó vegyületig ismét nő. A 15a-hidroxi-5-metil-9-oxo-13-transz-proszténsav (5. kiviteli példa) jó spazmogén aktivitássá, továbbá a 15a-hidroxi-9-oxo- 13-transz-proszténsavhoz képest csökkentett vérnyomáscsökkentő hatássá és jó hörgőtágító hatássá rendelkezik. A farmakológiá hatékonyságot az áábbiakban részletezett kísérletsorozat kapcsán vizsgáljuk. Sima izomra gyakorplt hatás [kipreparált patkánygyomorra gyakorolt hatás vizsgálata Vane szerint, Br. J. Pharmac. Chemother., 12, 344. (1957)] Kísérleti álatként 200-220 g súlyú Wistar-fajta patkányokat használunk mindkét nemből. A kísérleti álatokat tarkónütéssel leöljük, az állatok gyomrát gyorsan kiemeljük és előmelegített „rák”-oldatot (összetételét lásd később) tartámazó Petri-csészébe helyezzük. A fundust, amely szürke színénél fogva a pylorus (gyomorkapu) résztől könnyen megkülönböztethető, leválasztjuk és hosszirányú metszéssel felnyitjuk. Ezután egymássá szembe helyezett keresztirányú metszéseket ejtünk, amellyel a szerv-fürdőbe váó bemerítéshez ákámas csíkokat kapunk. Szerv-fürdőn a szokásos, 37°C-on tartott és 95% oxigénből váamint 5% szén-dioxidból álló keverékgázzá átbuborékoltatott rák-oldatot értjük. A szerv-fürdőhöz a vizsgálandó anyagot hozzáadva a bekövetkező összehúzódásokat kimográf 1 g terhelésű íróművére visszük át. A kísérlet kritériuma a beadagolt, vizsgáandó vegyület eredményezte összehúzódás. A hatékonyság fokát 600 ng/ml PGA2 dózis beadagolása után fellépő összehúzódáshoz viszonyítva adjuk meg. Az összehasonlító készítményt áapul véve a %-ban kifejezett értékekkel adag-hatás görbét írhatunk fel, amelyből a közepes hatás és adag leolvasható. A „rák”-oldat összetétele a következő: nátrium-klorid 80 g kálium-klorid 2,5 g kácium-klorid 1,5 g ná trium-dihi drogén-foszfá t 0,6 g magnézium-klorid 0,1 g nátrium-hidrogén-karbonát 10,0g és az egészet feltöltjük desztillált vízzel A vizsgát vegyületekből abszolút 10 ml-re. ákohollá törzsoldatokat készítünk, melyek végkoncentrációját foszfát-pufferrá (pH = 7,4) álltjuk be. A vizsgálathoz a törzsoldatokat hasznájuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
