173847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8ß-izicianometil-ergolin előállítására
3 173847 4 amin ugyancsak jelen lehet, és ha jelen van, savkötőszerként szolgál. A reakciót 0—100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, és az rendszerint 1/2—8 óra alatt lezajlik. A terméket előnyösen úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a vízoldhatatlan terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etilacetáttal vagy dietiléterrel extraháljuk. Az izolált termék kívánt esetben tovább tisztítható átkristályosítással, kromatográfiával, sóképzéssel és hasonló, a kémiában kiterjedten alkalmazott tisztítási technikákkal. A reakció második lépésében a 6-metil-8-(N-formil)-aminometil-ergolint halogénezőszerrel — például tionilkloriddal, foszforoxikloriddal vagy foszgénnel - reagáltatjuk egy bázis, például trietilamin, kálium-terc-butoxid, nátriumkarbonát vagy piridin jelenlétében. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a D-6-metil-8-(N-forrnil)-aminometil-ergolint halogénezőszerrel reagáltatjuk egy szerves oldószerben, pl. dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, kloroformban vagy piridinben. A reakciót előnyösen -70 és -50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre és az általában lényegében kb. 15—30 óra alatt befejeződik. A terméket rendszerint úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk és a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, pl. etilacetáttal vagy dietiléterrel extraháljuk. Az így képződött izonitril szükséges esetben átkristályosítással vagy kromatográ fiával tovább tisztítható. Egy másik megoldás szerint a 8-izocianometilergolin nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sókká alakítható át oly módon, hogy megfelelő savval reagáltatjuk az alábbiakban leírt szokásos módon. A II általános képletű vegyület általában fehér kristályos szilárd anyagokként fordul elő. Könnyen képez, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat számos sav bármelyikével, beleértve a szervetlen és szerves savakat. Általánosan alkalmazott szervetlen savak az ásványi savak, pl. a sósav, kénsav, foszforsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav és hasonló savak. Sók képezhetők továbbá dy módon, hogy az ergot alkaloid származékokat szerves savval, pl. metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, n-vajsawal, izovajsawal, malonsawal, benzoesawal, maleinsawal, borostyánkősavval, fenilecetsawal és p-hidroxi-fenilecetsawal reagáltatjuk. A II általános képletű ergolin gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit általában szokásos eljárásokkal állítjuk elő, például oly módon, hogy az ergdin bázist egyenértéknyi mennyiségű savval vagy kívánt esetben savfelesleggel reagáltatjuk, A reakciót rendszerint oldószerben, pl. dietiléterben, etilace tát ban, tetrahidrofuránban stb. hajtjuk végre. Egy másik megoldás szerint a savaddíciós só a reakcióelegy pH-jának megfelelő beállításával, egy megfelelő sav hozzáadásával és a só izolálásával állítható elő. A 6-metil-8-izocianometil-ergolin és sói prolaktin-inhibitorokként alkalmazhatók. A prolaktin-kiválasztás gátlását a következő kísérlettel igazoljuk. Kb. 200 g súlyú, a Sprague-Dawley törzshöz tartozó fejlett hím patkányokat használunk. Valamennyi patkányt légkondicionált helyiségben tartottuk ellenőrzött megvilágítás mellett (megvilágítás reggel 6 és este 20 óra között) és laboratóriumi étrend szerint tápláltunk, víz ad libitum adagolása mellett. A patkányokat mindegyik kísérletben dekapitáltuk és a szérum 150 pl térfogatú alikvotjait használtuk fel a prolaktin meghatározására. Mindegyik hím patkánynak i.p. injekcióban 2,0 mg reszerpint adtunk vizes szuszpenzióban 18 órával az ergolin-származék bevitele előtt. A reszerpin-adagolás célja a prolaktin-szint egyenletesen magas értéken való tartása volt. A vizsgálandó ergolin-származékokat 10/Ug/ml koncentrációban 10%-os etanolban oldottuk és i.p. vittük be 50 pg/kg standard dózisban. Mindegyik vegyületet 10 patkányból álló csoportoknak adtuk be és egy 10 kezeletlen patkányból álló kontroll csoport egyenértéknyi mennyiségű 10%-os etanolt kapott. A kezelés után egy órával dekapitálással valamennyi patkányt leöltük, a szérumot felfogtuk és a fentiekben leírt módon meghatároztuk prolaktin-tart almát. A kezelt patkányok prolaktin szintje és a kontroll prolaktin szintje közötti különbség a kontroll patkányok prolaktin szintjével osztva adja meg a vizsgált vegyületeknek tulajdonítható százalékos prolaktin-kiválasztás gátlást. A D-6-metil-8- -izocianometil-ergolin lOpg/patkány szinten vizsgálva 46%-os prolaktin-gátlást mutatott. A fenti vegyület sói ugyancsak prolaktin-gátló hatást mutatnak a 10 pg/patkány szinten, de magasabb töménységben (100pg-l mg) hatásuk jelentősebb lenne. Prolaktin gátlóként a vegyületek hasznosak a nem megfelelő tejképződés — például szülés utáni nem kívánt tejképződés és galactorrhea - kezelésében. Ezenkívül felhasználhatók prolaktintól függő adenokarcinómák és prolaktin-kiválasztó agyalapi tumorok, valamint a következő rendellenességek kezelésére: Forbes-Albright szindróma, Chiari-Frommel szindróma, ginekomasztia és az ösztrogén szteroid adagolás következtében prosztata-hipertrófia esetén fellépő ginekomasztia, emlő-fibrociszta (jóindulatú csomók), az emlőrák és a pszichotróp gyógyszerek, pl. thorazine adagolás eredményeként fellépő emlő-növekedés profílaktikus kezelése, vagy magának a prosztata-hipertrófiának a kezelése. A találmány szerint előállított vegyület beleértve gyógyászatilag elfogadható sóit a prolaktin-kiválasztás gátlására adagolható. A vegyület megfelelően kikészíthető és parenterálisan vagy orálisan vihető be kb, 0,01 - kb, 10 mg/testsúly-kilogramm között változó mennyiségben a betegekbe, naponta 1-4 alkalommal. Az új vegyületek különösen alkalmasak orális adagolásra és előnyösen orális adagolásra szánt formában készíthetők ki és tabletták, szuszpenzíók vagy kapszulák alakjában hozhatók forgalomba. A parenterális bevitel úgy hajtható végre, hogy az új vegyületeket injekció (szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris) alakjában készítjük ki. Az új együletek kikészítése hagyományos eljárások szerint történik a szokásos oldószerek, hígítók és vivőanyagok, pl. keményítő, laktóz, talkum, magnéziumsztearát vagy a gyógyászatban kiterjedten alkalmazott egyéb segédanyagok alkalmazásával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
