173847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8ß-izicianometil-ergolin előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173847 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1975. XII. 04. (El—658) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. XII. 06. (530,318) Közzététel napja: 1979. II. 28. Megjelent: 1979. XII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 457/02 Feltalálók: Szabadalmas: Kornfeld Edmund Carl vegyész, Bach Nicholas James vegyész, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6-metil-8/3-izocianometil-ergolin előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 6-metil-8/3-izocianometil-ergdin és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói előállítására, amelyek prolaktin-inhibitorok. Századok óta ismerik az üszkös gabonából származó, farmakológiailag aktív vegyületeket, ame- 5 lyeket eredetükre utaló módon ergot alkaloidoknak nevezünk. Az ergot alkaloidokról kimutatták, hogy számos értékes fiziológiai aktivitással rendelkeznek. Csaknem valamennyi ergot alkaloid és származékaik hasonlók, amennyiben az I általános képlettel 10 leírható, azonos négy-gyűrűs rendszert tartalmazzák. A fenti gyűrűrendszert tartalmazó ergot alkaloid vegyületeket rendszerint két osztály valamelyikébe sorolják. Megkülönböztetnek D-6-metil-8-karboxi A9- 15 -ergdin(lizergsav)-amidokat és a D-6-metü-A8 - vagy A9 -ergolin származékait (a klavinokat). A klavin csoportba tartozó vegyületekre jellemző, hogy bizonyos mértékű prdaktin gátló hatással rendelkeznek. Ezen különleges aktivitásuk révén ezek a 20 vegyületek hasznosak olyan prolaktintól függő kórképek kezelésében, amelyekben a prolaktin-kiválasztás kedvezőtlen hatású. Újabban a klavin-osztályhoz tartozó számos félszintetikus ergot alkaloid származékot állítottak 25 elő és mutatták ki ezekről, hogy hasznos tulajdonságokkal rendelkeznek. Camerino és munkatársai például számos 8-acil-amino-metil-ergdint állított elő és értékelt, amint ez a 3 238 211 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás- 30 2 ban található. Erich és munkatársai számos 8-aciloxi-metil-ergolint állított elő, amelyek erős uterus-összehúzó hatást mutattak. Ezenkívül Arcamone és munkatársai számos ergolin-származékot, köztük 8-acilamino-metil-ergolin-származékokat állított elő, a 3 3 24 133 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást. A találmány tárgya eljárás új II általános képletű 6-metü-8(3-izocianometü-ergolin előállítására, amely képletben R jelentése izociano-csoport, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a III képletű vegyületet valamely formilezőszerrel, előnyösen klorálhidráttal reagáltatjuk, majd a keletkezett, dyan II általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése -NHR! csoport- ahd R! jelentése formilcsoport, valamely bázis, előnyösen nátriumkarbonát jelenlétében valamely halogénezőszerrel, előnyösen tionilkloriddal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. A D-6-metil-8-aminometil-ergolin könnyen előállítható Camerino és munkatársai mó ízerével, amint ez a 3 328 211 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban található leírva. Az aminometil-ergolin formilezését előnyösen oldószerben, például benzolban, xildban, tduolban vagy kloroformban hajtjuk végre. Kívánt esetben egy hozzáadott bázis, például piridin vagy trietil-173847
