173846. lajstromszámú szabadalom • Uj eljárás 2-/2-/benzil-karbamoil/-etil/-izonikotinsav hidrazid előállítására
3 173846 4 szennyező melléktermék az (V) képletű 2,2-bisz[2- -(benzil-karbamoil)-etil]-izonikotinsavhidrazid, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kimutatható. Gyógyászati célokra megfelelő tisztaságú termék (op. 153—155 °C) előállításához még legalább két további átkristályosítás szükséges. Mindez jelentős többletműveletet jelent, s egy-egy átkristályosítás 8% körüli anyagveszteséggel jár. így az akrilsav-N-benzilamidra számított termelés 43,5-48,5%-ra csökken. A találmány célja olyan eljárás biztosítása, amellyel gazdaságosan, mellékterméktől mentesen állítható elő az (I) képletű célvegyület. Megvizsgáltuk a 2-[2-(benzil-karbamoil)-etil]-izonikotinsavhidrazid izorükotinsavhidrazid és akrilsav-N-benzilamid nukleofíl addíciós reakciójával történő előállítását. Mivel a nukleofíl addíciós reakciókat savak, bázisok és fémsók katalizálják (v.ö. Houben-Weyl, Chem. Meth. Org. Chem., 5/1 kötet, 946. old., Thieme, Stuttgart, 1957), különböző, az alábbiakban felsorolt katalizátorok jelenlétében hajtottuk végre a reakciót: szerves, sav, pl. hangyasav, ecetsav, monoklórecetsav, oxálsav, szervetlen sav, pl. kénsav, alkálifémhidroxid, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, alkálifémkarbonát, pl. káliumkarbonát, nátriumkarbonát, szerves bázis, pl. benzil-trimetü-ammóniumhidroxid, fémsó, pl. nikkel, cink-, kobalt- és rézsók. A reakciót ömledékben és különféle szerves oldószeres, így alifás alkoholok, glikolok stb. jelenlétében is elvégeztük. Azt tapasztaltuk, hogy az izorükotinsavhidrazid és az akrilsav-N-benzilamid reakciója ilyen körülmények között vagy nem ment végbe, vagy jelentős mennyiségben képződött melléktermékként az (V) képletű bisz-vegyület. Tekintettel arra, hogy olefmkötésű vegyület és primer-amin, hidrazin vagy savhidrazid nukleofíl addíciós reakciójánál igen gyakran képződik hasonló szerkezetű bisz-vegyület, és ez a mellékreakció alacsony reakcióhőmérséklet alkalmazásával visszaszorítható [v.ö. Houben-Weyl, Chem. Meth. Org. Chem., 5. kötet, 79. old., Thieme, Stuttgart, 1957], a fenti körülmények között 100 °C körül kivitelezett reakciókat alacsonyabb hőmérsékleten, 20—60 °C között is elvégeztük. Valamennyi kísérletnél azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű célvegyület legfeljebb szennyezésképpen, néhány %-os termeléssel képződik, és ha a nukleofil addíciós reakció egyáltalán végbemegy, a termék a (V) képletű bisz-vegyületből áll. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a (II) képletű izonikotinsavhidrazidot a (III) képletű akrilsav-N-benzilamiddal szerves oldószer jelenlétében, alkálikus közegben, 110—140 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, a nukleofíl addíciós reakció pillanatszerűen le^ttszódik, és (I) képletű 2-[2-(benzil-karbamoil)-etil ]-izonikotinsavhidrazid képződik, amely (V) képletű bisz-vegyületet gyakorlatilag nem tartalmaz. Az izonikotinsavhidrazid és az akrilsav-N-benzilamid reakcióját a találmány szerint előnyösen 120-130 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, 10-14, előnyösen 13-14 közötti pH-értékű oldatban. A reakcióhoz szükséges pH-értéket célszerűen nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid alkalmazásával biztosítjuk. Szerves oldószerként előnyösen dietiléngjikolt alkalmazunk. A kiindulási vegyületként alkalmazott (III) képletű akrilsav-N-benzilamid a (IV) általános képletű béta-halogén-propionsav-N-benzilamidból, ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, lúgos kezeléssel állítható elő. Azt találtuk, hogy nincs szükség az akrilsav-N-benzilamid elkülönítésére, hanem a találmány szerint célszerűen a (IV) általános képletű vegyületből történő előállítási reakcióelegyében reagáltatjuk az izonikotinsavhidraziddal. A találmány szerinti eljárás során az (V) képletű bisz-vegyület — amely az ismert eljárásoknál nagy mennyiségben keletkezik melléktermékként, a terméket szennyezi, s attól csak nehezen választható el — gyakorlatilag nem képződik, mindössze nyomokban van jelen, és az (I) képletű terméket oldatban' tartalmazó reakcióelegytől egyszerű szűréssel elválasztható. A találmány szerinti eljárás laboratóriumi méretben az izonikotinsavhidrazidra számított 37—38%-os termeléssel szolgáltatja az (I) képletű terméket. A termelés a sarzsméret növelésével sem csökken, és többszáz kg-os méretben is 35—36%. A találmány szerinti eljárás előnyös változatánál a béta-halogén-propionsav-N-benzilamidra számított termelés 60% körüli, mind laboratóriumi, mind pedig ipari méretben. Az előállított termék a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint egységes, szennyező anyagot nem tartalmaz. A reakció lényegében pillanatszerűen lejátszódik, így az üzemi termelő berendezés kapacitása igen nagy. Meglepő, hogy a találmány szerinti eljárás termelése ilyen kedvező az ismert eljárásokéhoz képest, mivel ismeretes, hogy az izonikotinsavhidrazid magas hőmérsékleten, erősen alkálikus közegben rendkívül bomlékony, és ennek következtében kifejezetten rossz termelés és bomlástermékekkel szennyezett termék lenne várható az alkalmazott reakciókörülmények között [v.ö.: Ph. Hg. VI. kiadás, II. kötet, 682-683 oldal, 188. sz. vegyület]. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 80 ml dietüénglikolhoz hozzáadunk 24,2 g (0,1 mól) béta-bróm-propionsav-N-benzilamidot, 12,8 g (0,32 mól) szilárd nátriumhidroxidot és 22,0 g (0,16 mól) izonikotinsavhidrazidot. A reakcióelegyet keverés közben 130°C-ra melegítjük, 10 percig keverjük 130—135 °C-on, majd 100—110°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 220 ml 20 °C hőmérsékletű vizet. Az elegyet lehűtjük 20 °C-ra és koncentrált vizes sósav-oldattal a lúgosságát 12-12,5 közötti pH-értékre állítjuk be. Az elegyet 1 g aktívszénnel derítjük, szűrjük, a szűrőt 2 x 20 ml vízzel mossuk. A szűrlet pH-értékét koncentrált vizes sósav-oldattal 7-re állítjuk be, és 12 órán át az elegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos anyagot szűrjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
