173838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új metanodibenzocikloheptapirrol-származékok előállítására
7 173838 8 10 atmoszféra közötti nyomású hidrogéngázzal dolgozunk. Az utóbbi módszer esetében R jelentése hidrogénatomtól eltérő kell legyen, R1 és R2 pedig hidrolitikusan stabil csoportokat jelenthet. így R1 és R2 jelenthet például karboxilcsoportot is, amelyek a redukálást követően észterezhetők és például alkoxi-karbonilcsoportokká alakíthatók. A hidroxilcsoporttal helyettesített I általános képletű vegyületek a megfelelő alkoxi-származékok éteres hasítása útján állíthatók elő, de R1 és/vagy R2 korábban megadott jelentésén belül számos egyéb változtatás is végrehajtható önmagában ismert módon, például egy nitrocsoport aminocsoporttá redukálható. Az R helyettesítőként hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületek alkilezését vagy acilezését, vagyis a c) és d) változatok végrehajtását ismert módon végezhetjük. Az acil-származékok az acilezést követően előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukálhatok a megfelelő N-szubsztituált vegyületek előállítására. Például a gyűrű nitrogénatomja cikloalkil-metilcsoportokkal úgy helyettesíthető, hogy a megfelelő, R helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületet a megfelelő cikloalkán-karbonilkloriddal acilezzük, majd a kapott vegyület karbonilcsoportját redukáljuk. Az a-furil-metil- és a-tienil-metil-származékok hasonló módon állíthatók elő. Általában az I általános képletű vegyietekben a 8-a, 3a- és 12b-helyzetű szénatomok aszimmetrikus szénatomok. Az I általános képletű vegyületek előállításának módjától függően racemátok keverékét, tiszta racemátokat vagy optikai antipódokat kapunk. A farmakológiailag hatásos vegyületek a 12b hidrogénatomra és a 13 metanolodra vonatkoztatva transz-konfigurációjúak a 3a—12b gyűrűkapcsolódásnál. A 3a-12b gyűrűkapcsolódás sztereokémiáját az la képletű vegyületen, vagyis az R helyettesítőként metilcsoportot, Rl és R2 helyettesítőként pedig hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyület metojodidsóján határoztuk meg. Ennek a vegyületnek a kristályai monoklin kristályok, a tércsoport P21/c típusú, az elemi cella dimenziói pedig a következők: a = 10,219 ± 0,008, b = 14,7 5 9 + 0,026, c = 12,902 ± 0,012 Â és ß-- 100,64 + 0,06°. A C/l /C/l 2b/C/3a/C/l 3/ torziós szög értéke 80,6 ± 1,0° és a HC/12b/C/3a/C/l 3/ torziós szög értéke 162,2 ±5,0 , ahol a H-atom a 12b-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom. A C(l)C(12b)C(3a)C(13) torziós szög a C( 12b)—C( 1) és C(3a)-C(13) kötések közötti szög a C(12b)-C(3a) vetületben (óramutató járásával egyező irányban pozitív). Ezek az adatok bizonyítják, hogy a 12b-helyzetű hidrogénatomra és a 13-metanohídra vonatkoztatva a 3a-12b gyűrűkapcsolódás transz-helyzetű. A racemátok keverékeit ismert fizikai módszerekkel, azaz kromatografálással vagy frakcionált desztillálással szeparálhatjuk sztereoizomerszerűen tiszta racemátokká (diasztereomerekké). A tiszta racemátok optikai antipó dokká szeparálhatók hagyományos módszerekkel, azaz például valamilyen optikailag aktív savval való kombinálás, majd az ezt követő fizikai úton végzett szeparálás, így például a képződött sók átkristályosítása útján. A nátrium-ciano-bór-hidriddel ecetsavban végzett redukálás, valamint a palládiummal ecetsavban vagy platinával vagy rádiummal tetrahidrofuránban végzett katalitikus hidrogénezés eredményeképpen a kívánt transz-szerkezet alakul ki a 3a—12b gyűrűkapcsolódásnál. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű amin-származékok a megfelelő amin-oxidokká konvertálhatók az aminok például hidrogén-peroxiddal, perecetsawal, vagy perbenzoesawal szobahőmérsékleten vagy mintegy 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végzett oxidálása útján. Az I általános képlet alá eső aminok és amin-oxidok önmagukban is hasznosíthatók, azonban az aminok esetében az aktív vegyület gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóját használjuk melegvérű állatokban való alkalmazásra a gyógyszergyártásban használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinálva. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók közül megemlíthetjük a hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, acetátokat, tartarátokat, citrátokat, laktátokat, maleátokat és fumarátokat. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállíthatok, illetve a savaddíciós sókból a szabad bázisok felszabadíthatok olyan ismert módszerekkel, mint az ioncserélő gyantákkal végzett kezelés vagy cserebomlásos reakciók. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban ismertetésre kerülő egyes vegyületek a 3a-12b gyűrűkapcsolódásnál transz-konfigurációjúak a 12b-hidrogénatomra és a 13-metanohídra vonatkoztatva. 1. példa 2-Metil-2,3,8,12b-tetrahidro-1 H-3a,8-metano-dibenzo[3,4 :6,7]ciklohepta[l,2-c]pirrol (B reakcióvázlat) 0,88 g 2-metil-3,5-dihidro-5,9b-o-benzolo-benz[e]izoindol-l(2H)-on 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,58 g elemi bróm 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk. így 1,42 g mennyiségben a 215—216 °C olvadáspontú (bomlik) la vegyületet, azaz 12b,13-dibróm-2-metil-2,3,8,1 2b -tetrahidro-lH-3a,8-metano-dibenzo[3,4 :6,7]cildohepta[l,2-c]pirrol-l-ont kapunk. Egy, acetonitrflből kristályosított minta olvadáspontja 221—222 °C (boiplik). A termék NMR spektruma: Ti,6-1,8 (m, 1), 2,3-2,8 (m, 7), 5,1 (d, J = 4,5 Hz, 1), 5,7 (d, J = 10,5 Hz, 1), 5,8 (d, J = 4,5 Hz, 1) 6,6 (d, J = 10,5 Hz, 1) és 6,9 (s, 3). 5 10 15 :o 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
