173821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-3-amino-propán-származékok előállítására
7 173821 8 szokásos módon redukcióval hidroxilcsoportot tartalmazó 1 általános képletű végtermékké alakíthatunk át, ahol Hét, Rí, R2, R3> ^4 és A jelentése a fenti. A redukciót szokásos módon, például hidrogénnel, valamely fémkatalizátor jelenlétében végezzük. A benzilcsoport lehasításánál például nikkel- vagy valamely nemesfémkatalizátor, így platina- vagy palládiumkatalizátor alkalmazható. Az alliloxicsoport lehasítására előnyösen ródium-trisz(trifenil-foszfinj-diklorid használható, kívánt esetben valamely olyan I általános képletű vegyületben vagy sójában, ahol a heterociklusos rész halogénatommal vagy alkil-tio-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált, ezeket a csoportokat hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel lehasítjuk és hidrogénnel helyettesítjük. A redukciót szokásos módon hidrogénnel és a szokásos hidrogénező katalizátorokkal, így Raney-nikkellel vagy palládium-szénnel végezzük. A hidrogénezést előnyösen valamely rövidszénláncú alkanol, így metanol vagy etanol jelenlétében végezzük, előnyösen magasabb hőmérsékleten például az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén, kívánt esetben valamely olyan I általános képletű vegyületet, ahol Hét egy I’d általános képletű piridilcsoportot jelent, amelyben R3’ jelentése amino-(l—4 szénatomosj-alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos)-alkán-karbonsawal vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonsawal vagy ezek reakcióképes származékával reagáltatva a megfelelő 1—5 szénatomos alkanoilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-(l—4 szénatomosj-alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű végtermékké alakítunk át. Az acilezést szokásos módon, megfelelő acilezőszerrel, például megfelelő savhalogeniddel, így savkloriddal vagy megfelelő anhidriddel, megfelelő halogénhangyasavészterrel, például klórhangyasavészterrel végezzük, kívánt esetben valamely I általános képletű vegyületet — ahol R3 és/vagy R4 jelentése halogénatom R3 és/vagy R4 jelentésének megfelelő alkil-aminnal, dialkil-aminnal, morfolinnal vagy N-(l—4 szénatomos)-alkil-piperazinnal, vagy R3 és/vagy R4 jelentésének megfelelő alkanollal, alkenollal. alkil-tio-alkanollal, alkoxi-alkanollal, vagy R3 és/vagy' R4 jelentésének megfelelő alkántiollal reagáltatunk. A reakciót szokásos módon végezzük, célszerűen bázisos kondenzálószer, például alkálifémhidroxid, alkálifémkarbonát, vagy alkálifémalkoholát, így nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriummetilát, káliummetilát, nátriumetilát vagy káliumetilát jelenlétében. Kívánt esetben a nem N-oxidált I általános képletű végterméket szokásos módon a megfelelő N-oxiddá alakíthatjuk át. Az oxidációt a szokásos oxidálószerek egyikével, így szerves persavakkal, pl. perecetsawal, perbenzoesawal, vagy m-klórperbenzoesawal, vagy hidrogénperoxiddal, pl. hidrogénperoxid-jégecet keverékével végezzük. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezzük. Perbenzoesav, vagy m-klórperbenzoesav alkalmazásánál a reakciót előnyösen klórozott szénhidrogénben, így pl. metilénkloridban vagy kloroformban végezzük. Az említett reakciókat adott esetben egyidejűleg vagy egymás után és tetszés szerinti sorrendben végezhetjük. Az eljárás reakciókörülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően a végtermékeket szabad alakban, vagy ugyancsak a találmány oltalni körébe tartozó savaddíciós sók alakjában kapjuk. így például előállíthatjuk a vegyületek bázisos, semleges vagy vegyes sóit, adott esetben hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátj ait is. Az új vegyületek savaddíciós sóit önmagában ismert módon, például bázisos szerekkel, így alkáliákkal vagy ioncserélőkkel a szabad vegyületekké alakíthatjuk. Másrészt az előállított szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetnek. A savaddíciós sók előállításához főképpen a gyógyászatilag használható sók képzéséhez megfelelő savakat alkalmazzuk. Ilyen savak például: a hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, gjikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav vagy piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexilaminoszulfonsav. Az űj vegyületek fenti vagy más sói, például pikrátjai vagy perklorátjai használhatók a szabad bázisok tisztítására is oly módon, hogy a szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elkülönítjük és a sókból a bázisokat ismét felszabadítjuk. Mivel az új vegyületek szabad formái és sói között szoros kapcsolat áll fenn, a már említett és említendő szabad vegyületek alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők. Az új vegyületeket a kiindulási anyagok és a munkamódszer megválasztásától függően előállíthatjuk az optikai antipódok vagy racemátok alakjában, vagy ha legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, izomerkeverékek (racemátkeverékek) alakjában is. Az előállított izomerkeverékek (racemátkeverékek) a komponensek fizikai-kémiai különbözősége alapján ismert módon a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátra, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással elkülöníthetők. A racemátok ismert módszerekkel szétválaszthatok például valamely optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy a racemátnak valamely a racém vegyülettel sót képező optikailag aktív savval történő reagáltatásával és az így kapott sónak - például a különböző oldhatóság alapján - a diasztereomerekre történő szétválasztásával. A diasztereomerekből az antipódok a megfelelő szerekkel szétválaszthatok. Használható optikailag aktív savak például főképpen a borkősav-, di-o-toluilborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav, glutaminsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
