173821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-3-amino-propán-származékok előállítására
9 173821 10 aszparaginsav vagy kinasav D- és L-formái. A két antipód közül célszerűen a hatásosabbat izoláljuk. A találmány szerinti reakciók kivitelezéséhez célszerűen olyan kiindulási anyagokat választunk, amelyek a bevezetésben említett és különösen kiemelt végtermékcsoportokat és főképpen a külön ismertetett és kiemelt végtermékeket eredményezik. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, akkor ismert módszerekkel előállíthatok. A Ha, Ilb, IIc vagy II d általános képletű vegyületeket például előállíthatjuk úgy, hogy az (R3 XR4 )-pirazinolokat, illetve -piridazinolokat, illetve -pirimidinolokat, illetve (R3)n-piridinolokat epiklórhidrinnel reagáltatjuk. A kiinduló anyagok lehetnek az optikai antipódok is. Az új vegyületek gyógyászati készítmények alakjában gyógyszerekként alkalmazhatók. A készítmények az új vegyületeket vagy sóikat például enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverve tartalmazzák. A hordozóanyagok az új vegyületekkel nem reagálhatnak, ilyenek például a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más, a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozóanyagok. A gyógyászati készítményeket előállíthatjuk tabletta, drazsé, kapszula, kúp, kenőcs, krém alakjában, vagy folyékony formában, oldatok (például elixir vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók alakjában. A készítmények adott esetben sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózis nyomás változtatására szolgáló sókat vagy pufferokat tartalmaznak. A készítmények tartalmazhatnak még más, gyógyászatiig értékes anyagokat is. Az állatgyógyászatban használatos készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. A napi dózis kb. 40—150 mg, kb. 75 kg testsúlyú melegvérű esetében. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek °C-ban értendők. 1. példa 39,7 g 5-bróm-3-morfolino-2-(3’-bróm-2’-hidroxi-propoxi)-pirazint 41 g izopropilaminnal 500 ml metanolban 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk, majd a reakciókeveréket vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot 2 n sósav és éter között megosztjuk. A vizes fázist koncentrált nátronlúggal meglúgosítjuk és éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. így kapjuk a nyers bázist és ebből éteres sósavval metanolban az 5-bróm-3-morfolino• 2 - ( 3 ’-izopropilamino- 2’-hidroxi-propoxi)-pirazin-hi droldoridot. Olvadáspont 202-203 . Kitermelés: 20%. A kiindulási anyagként használt 5-bróm-3-morfolinil-2-(3>-bróm-2’-hidroxi-propoxi)-pirazint a következőképpen állítjuk elő: la) 149 g 2,3-diklórpirazint 300 g morfolinnal és 400 ml vízzel 16 órán át 40°-on keverünk. Ezután a reakciókeveréket éterrel kirázzuk, az éteres extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot vízsugárvákuumban desztilláljuk, így kapjuk a 2-klór-3-morfolinil-pirazint, amelynek forráspontja 162—165°/15 torr. lb) 120 g 2-klór-3-morfolino-pirazint és 70 g allilalkoholt 640 ml hexametilfoszforsavtriamidban oldunk. Ebbe az oldatba 0°-on 30 perc alatt 28,8 g nátriumhidridet adagolunk. Ezután a reakciókeveréket még 1 órán át 0°-on keverjük, majd a reakció lezajlásáig 1 órán át 30°-on és 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 2 liter jeges vízre öntjük. A feleslegben levő nátriumhidrid elbontása után a keveréket éterrel kirázzuk, az éteres extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. így kapjuk a 2-alliloxi-3-morfolinil-pirazint, amelynek forráspontja 105-106°/0,03 torr. le) 32 g 2-alliloxi-3-morfolino-pirazint 350 ml dimetilszulfoxidban és 2,7 ml vízben oldunk. Ebbe az oldatba 30 perc alatt, keverés közben 52 g N-brómszukcinimidet adagolunk. Eközben a reakcióhőmérséklet 35°-ra emelkedik. A reakcióelegyet még további 30 percig keverjük, kb. 500 ml vízzel hígítjuk és éterrel kirázzuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. így kapjuk az 5-bróm-3-morfolinil-2-(3’-bróm-2’-hidroxi-propoxi)-pirazint. 2. példa 71 g 5-bróm-3-dimetilamino-2-(3’-bróm-2'-hidroxi-propoxi)-pirazint 71 g izopropilaminnal 1 liter metanolban 15 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután a reakciókeveréket vízsugárvákuumban bepároljuk és a maradékot 2 n sósav és éter között megosztjuk. A vizes fázist koncentrált nátronlúggal meglúgosítjuk és éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. így kapjuk a nyers bázist és ebből fumársawal metanol-éter keverékében az 5-bróm-3-dimetilamino-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-pirazin-hidrogénfumarátot. Olvadáspont 146-147°. Kitermelés: 15%. A kiindulási anyagként használt 5-bróm-3-dimetilamino-2-(3’-bróm-2’-hidroxi-propoxi)-pirazint a következőképpen állítjuk elő: 2a) 350 ml 40%-os vizes dimetilamin-oldathoz keverés közben, 15 perc alatt 74 g 2,3-diklórpirazint csepegtetünk. Eközben a reakcióhőmérsékletet hűtéssel 30°-on tartjuk. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet még 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeve5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
