173807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(kis omega-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,1]-heptán-heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-származékok előállítására
9 173807 10 A találmány szerinti összes vegyület antiaritmiás hatású. Alkalmasak az emlősök kardiális aritmiájának a kezelésére (az embert is beleértve), használhatók mind profilaktikus, mind pedig terápiás szerekként 0,25-3,0 mg/testsúly kg adag- 5 bán, naponta 3—4-szer. Kiindulási anyagok előállítása A) módszer 5-Endo-hidroxi-biciklo[ 2,2,1 jheptán-2,3-endo-dikarbonsav-7-lakton (II. képletű vegyület) 10 15 164 g endo-cisz-biciklo[2,2,l]hept-5-én-2,3-dikarbonsavanhidrid 500—600 ml vizes szuszpenziójához élénk keverés közben lassan 500 g koncentrált 20 kénsavat adunk. A reakció exoterm és a hőmérséklet mintegy 80—90 °C-ra emelkedik a kénsav-adagolás közben. A reakcióelegyhez ezután 2 liter forrásban levő vizet adunk, és azonnal szűrjük. A szűrletből, lehűlés közben, a cím 25 szerinti vegyület színtelen lapocskák alakjában válik le. A kristályosodás befejezte után a kristályokat leszűrjük, hideg vízzel mossuk, szárítjuk, és így jutunk 138 g levegőn szárított, cím szerinti kristályokhoz, op.: 200 °C. 30 5-Endo-hidroxi-N-(w-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,l ]heptán-2,3-endo-dikarbonsavami dók (III. képletű vegyületek, alternatív módszer) Az A) módszernél kapott lakton (III) 0,1 mólját elkeverjük 30 ml foszfortrikloriddal és a reakcióelegyet vízfürdőn 2 órát forraljuk visszafdyatás közben. A foszfortriklorid feleslegét vákuumban lepároljuk, és az olajos maradékot n-hexánnal mossuk. Ezután az olajos maradékot feloldjuk 50 ml kloroformban vagy metilénkloridban. Az oldathoz keverés és hűtés közben hozzáadjuk 0,12 mól megfelelő amin, például N,N-dimetilamino-propilamin 100 ml vízmentes kloroformos vagy metilénkloridos oldatát. A keverést 2 órát folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, utána mintegy 15 percig forraljuk visszafolyatás közben. A kapott oldatot telített káliumkarbonát-oldattal mossuk, hűtjük, majd elválasztjuk a fázisokat. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületeket. C módszer B) módszer 5-Endo-hidroxi-N-(a>amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[ 2,21 ]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimidek D) módszer 5-Endo-hidroxi-N-(3-dimetilamino-propil)- 35 -biciklo[2,2,l]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid (III. képletű vegyületek, általános módszer) 40 Az A) módszer szerint kapott lakton (II. képletű vegyület) 0,1 mólját 50 ml tionilkloriddal 2 órát forraljuk vízfürdőn visszafolyatás közben. A tionilklorid feleslegét vákuumban lepároljuk, és az 45 olajos maradékot (Ha) n-hexánnal (vagy petroléterrel) mossuk. Ezután az olajos maradékot feloldjuk 50 ml vízmentes benzolban. A kapott oldathoz keverés közben hozzáadjuk 0,12 mól megfelelő amin, például N,N-dimetilamino-propilamin 100 ml 50 vízmentes benzdos d datât. A reakcióelegyet ezután 5 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd vákuumban bepároljuk. A keletkező barna szirupos anyagot (Ilb) 300 ml, 0,12 mól káliumhidroxid-tartalmú, 50%-os vizes etanollal 5 órát forraljuk 55 visszafdyatás közben. Az ddószert ezután vákuumban lepárdjuk, a reakcióelegyhez telített káliumkarbonát-ddatot adunk és a kapott ddatot ismételten extraháljuk kloroformmal vagy 1 :1 arányú aceton-benzd-eleggyel. Az egyesített szerves 60 extraktumot telített nátriumklorid-oldattal mossuk & vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Szűrés után vákuumban koncentráljuk, és a kapott cím szerinti vegyületeket (III) kristályosítással, kromatográfiásan és/vagy vákuumdesztilládóval izoláljuk. 65 (Illa képletű vegyület) A B) vagy a C) módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy „megfelelő aminkként ekvimdáris mennyiségű N,N-dimetilamino-propilamint alkalmazurik. 26-37%-os kitermeléssel, színtelen lapocskák alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. Etand-n-hexánból átkristályosítva az op.: 148 °C (a vegyület 1 3/4 mól kristályvizet tartalmaz), vagy 154 °C (a vegyület 1/3 mól kristályvizet tartalmaz). Elemanalízis a C14H22O3N2 • 1 3/4 H2O összegképletre: számított: C = 56,42%, H - 8,79%, N = 9,40%, talált: C = 56,70%, H = 8,76%, N = 9,11%. Elemanalízis a Q4H22O3N2 • 1/3 H20 összegképletre: számított: C =61,76%, H =8,45%, N = 10,29%, talált: C =61,93%, H =8,76%, N = 10,40%. 5
