173807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(kis omega-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,1]-heptán-heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-származékok előállítására
7 173807 8 díciós sóját összekeverjük valamely gyógyászati szempontból alkalmas hordozó- és/vagy segédanyaggal. Az emlősök kardiális aritmiáját úgy kezeljük, hogy az említett találmány szerinti hatóanyagokból 5 naponta 3—4-szer0,25—3,0mg/testsúly kg mennyiséget adagolunk. A találmány szerinti vegyületeket kutyákon vizsgáltuk, hogy mennyire tudják visszaalakítani az ouabain-okozta aritmiát. 10 Az ouabain-okozta ventrikuláris aritmia előidézéséhez elaltatott kutyákat használtunk. Az aritmia nodális vagy ventrikuláris tahikardiában nyilvánult meg. Lucchesi módszerét [J. Pharmacol. Exp. Therap., 132, 372 (1961)] alkalmaztuk mind az 15 aritmia előidézésére, mind az antiaritmiás hatás meghatározására. A találmány szerinti vegyületek hatását megvizsgáltuk olyan szempontból is, hogy éber kutyáknál a koronária-ligáció-okozta ventrikuláris aritmiát hogyan képesek visszaalakítani. Kutyákon előidéztünk multifokális ventrikuláris ektopiás ritmusokat a Harris [Circulation 1, 1318 (1950)]-féle koronáriás artéria-ligációs módszer szerint. A ventrikuláris aritmia előidézése után mintegy 24 órával a kísérleti kutyáknak infúziót adtunk 0,2 mg/kg/perc sebességgel. A II. táblázat mutatja be, hogy átlagosan körülbelül milyen adag szükséges a ventrikuláris ektopiás szívverések 50%-os csökkentéséhez, és ahhoz, hogy a ventrikuláris aritmia visszaalakuljon. Az 1. és a 2. vegyülettel ellentétben, a lidocain és a kinidin semmiféle visszaalakítást nem okozott még 20 mg/kg adagokban sem. A vegyületek antiaritmiás hatását gyors intravénás (i.v.) injekció segítségével határoztuk meg, és 20 összehasonlítottuk a lidocain, disopyramid és aprindin hatásával. Az I. táblázat tartalmazza az átlagos prolongált aritmia-visszaalakításhoz szükséges adagokat. I.v.-an adagolt, az aritmia-vissza- 30 Vegyület alakításához szükséges adag, mg/kg-ban X (±)-Ia képletű vegyület (2. példa) 0,62 + 0,17 (N = 5) 35 2. példa szerinti vegyület 0,62 3. példa szerinti vegyület 3,00 40 6. példa szerinti vegyület 1,00-3,00 8. példa szerinti vegyület 0,77 45 9. példa szerinti vegyület 3,00-5,00 10. példa szerinti vegyület 0,82 14. példa szerinti vegyület >5,00 50 15. példa szerinti vegyület 3,00 23. példa szerinti vegyület 0,30-1,00 55 lidocain 6,4 ± 1,4 (NO) disopyramid 4,5+ 1,3 (N = 6) aprindin 2,46 + 0,83 (N = 5) 60 x az értékek átlagértékek, ± értékek, az átlagos hibahatárok, N az állatok számát jelenti II. táblázat I.v.-s adag, I.v.-s adag, amely az amely a ektopiás ventrikuláris Vegyület szívveréseket aritmiát 50%-kal visszacsökkenti alakítja mg/kg-banx mg/kg-banx 1. (±)-Ia (2. példa) 1,8 (N = 4) 5-10 (N = 4) 2. aprindin 3,5 (N = 3) 10 (NO) 3. lidocain > 20 (N = 5) > 20 (NO) 4. kinidin 10 (N = 5) > 20 (NO) x az értékek átlagértékek, N a kísérletek száma. A helyi érzéstelenítő hatást Bulbring és munkatársai általános módszere [J. Pharmacol. Exp. Therap., 85, 78 (1941)] szerint éber tengerimalacokon vizsgáltuk. Az állatokat a hátukra fordítva lidocaint és a táblázatban szereplő 1. vegyületet intradermálisan adagoltuk, majd 30 perccel később hipodermikus tűvel megvizsgáltuk az állatokat, hogyan reagálnak fájdalomra. A III. táblázat illusztrálja, hogy milyen dózis szükséges, hogy 50%kai csökkentse a fájdalmi reakciót (a számok mellett megadtuk a megbízhatósági határokat). III. táblázat Helyi érzéstelenítő hatás tengerimalacokon Vegyület EDÎ0 a gyógyszer millimóljaiban megadva 1. (±>Ia (2. példa) 24 (20-29) 23 (16-32) 65 2. lidocain
