173804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására

nátriumhidrogénkarbonát-ddattal állítottuk meg. A szerves extraktumot vizes nátriumhidrogénkarbonát-ddattal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, végül bepároltuk. 0,206 g terméket kaptunk színtelen 5 olaj alakjában, miután kétszer kromatografáltuk szilikagél oszlopon (az elúciót etilacetát és benzin elegyével végeztük).

Infravörös spektrum: (kloroform)

1805, 1735-1755, 1705 cm-1. 10

MMR spektrum: (CDCI3)

2,97 (1H, dublett, J = 17 Hz, 6a—CH),

3,47 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz,

J’= 2,5 Hz, 60—CH),

4,28 (2H, dublett, J = 7 Hz, 9-CH2), 15

4,72 (2H, szingulett, — OCH2CO),

4,93 (1H, triplett, J = 7 Hz, 8-CH),

5,17 (1H, szingulett, 3—CH),

5,26 (2H, szingulett, C02CH2Ph),

5,70 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH), 20

7,35—8,10 (10H, multiplett, ArH).

15

metán helyett pedig diazoetánt alkalmaztunk. Halványsárga olaj alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet.

Infravörös spektrum: (fdyadékfüm)

1805 (béta-laktám C=0 ),

1750 (észter C=0), 1700 cm'1 (C=C).

MMR spektrum: (CDC13)

1,17 (3H, triplett, J = 7 Hz, CH3CH2),

2,96 (1H, dublett, J = 17 Hz, 60—CH),

3,41 (2H, kvartett, J = 7 Hz, CH3CH2—),

3,47 (1H, kettős dublett,

J = 17Hzés3Hz 6a—CH),

3,79 (3H, szingulett, -OCH3),

4.03 (2H, dublett, J = 7 Hz, -CH20),

4,82 (1H, triplett, J = 7 Hz, CH=),

5.04 (1H, szingulett, 3—CH),

5,11 (2H, szingulett, PhCH2).

19. példa

Klavulánsav-metoxi-metilészter-O-etil-éter

16

173804

Klavulánsav-allilészter-0-(p-klór-fenacil)-éter

előállítása

0,55 g klavulánsav-allilésztert és 0,77 g alfa- 30 -diazo-p-klór-acetofenont felddottunk 25 ml diklórmetánban. 25 csepp bórtrifluorid-dietiléterátot adtunk hozzá, és az ddatot 2 órán át kevertük —20 és -10 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót híg vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával állítottuk 35 le, és az elválasztott szerves fázist vízzel mostuk.

Az ddatot vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük, bepárdtuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáltuk, s az elúciót kloroformmal végeztük. 0,200 g cím szerinti vegyületet kaptunk. 40 Infravörös spektrum: (kloroform)

1800, 1745, 1690, 1590 cm'1.

MMR spektrum: (CDC13)

2,94 (1H, dublett, J = 17 Hz, 60-CH),

3,42 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, 45

J’= 2,5 Hz, 6a—CH),

4,17 (2H, dublett, J = 7 Hz, 9-CH2),

4,72 (2H, szingulett, — OCH2CO),

4,57 (2H, dublett, J = 6 Hz, -COOCH2),

4,82 (triplett, J = 7 Hz, 8-CH), 50

5,02 (1H, szingulett, 3—CH),

5,25 (2H, multiplett, =CH2),

5,61 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH),

5,6-6,1 (1H, multiplett, CH2-CH=CH2),

7,2-7,85 (4H, multiplett, Ar-H). 55

18. példa

Klavulánsav-(p-metoxi-benzil)-észter-0-etil-éter 60

előállítása

A 2. példában ismertetett módon jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy klavulánsav-benzilészter helyett klavulánsav-(p-metoxi-benzü)-észtert, diazo- 65

Klavulánsav-metoxi-metilészterből kiindulva a 18. példában ismertetett módon jártunk el. A terméket szilikagél oszlopon kromatografáltuk, és először etilacetát és metil-cikldiexán 2: 1 arányú elegyével eluáltuk. Ez utóbbi elegynél a koncent-1 rációt úgy változtattuk, hogy az eluálást tiszta etilacetáttal fejezzük be. Először a cím szerinti vegyület oldódott ki, utána pedig kis mennyiségű kiindulási anyagot nyertünk vissza.

Infravörös spektrum: (CDC13)

1,18 (3H, triplett, J = 7 Hz, CH3CH2),

3,02 (1H, dublett, J = 17 Hz, 60-CH),

3,42 (2H, kvartett, J = 7 Hz, CH3CH2),

3.44 (1H, kettős dublett,

J = 17 Hz és 3 Hz, 6a—CH),

3.45 (3H, szingulett, -OCH3),

4.04 (2H, dublett, J = 7 Hz, CH2-CH=),

4,86 (1H, széles triplett, J = 7 Hz, -CH2-CH=),

5.04 (1H, széles szingulett, 3-CH),

5,23, 5,30 (2H, AB kvartett,

J = 5 Hz, OCH20),

5,65 (1H, dublett, J = 3 Hz, 5-CH).

A megfelelő klavulánsav-metoxi-metilészter-O-metil-éter hasonló módon állítható elő.

(A kiindulási anyagot klavulánsav-nátriumsó és metoxi-metilklorid reakciójával állíthatjuk elő, dimetilformamid jelenlétében, önmagában ismert módon.)

20. példa

Klavulánsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-0- -metil-éter előállítása

0,36 g klavulánsav-nátriumsó-O-metil-étert 10 ml száraz dimetilformamidban oldottunk, és az oldathoz hozzáadtunk 0,24 g pivaloiloxi-metilbromidot. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük a nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékhoz 20 ml vizet adtunk. A vizes elegyet 3 x 20 ml kloroformmal extraháltuk, és az egye8