173792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bázisos enoléterek és azok sóinak előállítására
3 173792 4 valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—3 szénatomos alkiléncsoport - egy komplex fémhidriddel, előnyösen lítiumalumíniumhidriddel, valamely megfelelő közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten reagáltatunk, vagy d) valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol R7 valamely 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, Rg és R9 együtt egy kötést, vagy R9 hidrogénatomot, R8 pedig valamely 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel és Rj jelentése a fenti — egy (Vili) általános képletű vegyülettel - ahol alk, R2 és R3 jelentése a fenti -, valamely savas katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, egy szerves oldószer jelenlétében vagy ilyen oldószer jelenléte nélkül reagál tatunk. Az előző eljárásváltozatok foganatosításánál bázisos kondenzáló szerekként például nátriumhidrid, nátriumamid, nátriumoxid, nátrium- vagy káliumhidroxid vagy -alkoholát, valamint kálium-terc-butilát jönnek számításba. Savmegkötőszerekként tercier alifás és aromás aminok és N-tartalmú heterociklusok alkalmazhatók, emellett előnyösen magánál a reakciónál alkalmazott (V) általános képletű amint alkalmazzuk feleslegben. Savas katalizátorokként előnyösen sósavat, kénsavat , foszforsavat és p-toluolszulfonsavat használunk. Előnyös szerves oldószerekként benzol, toluol és xilol, dioxán, tetrahidrofurán és dietiléter, alkoholok, így metanol, etanol és izopropanol, továbbá klórozott szerves oldószerek, így metilénklorid, kloroform, 1,2-diklóretán és klórbenzol, valamint dipoláros aprotikus oldószerek, így dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirrolidon és dimetilszulfoxid, valamint ilyen oldószerek elegyei jönnek számításba. Az a) eljárásváltozat során előnyösen benzolt, toluolt, xilolt és dipoláros aprotikus oldószereket, a b) eljárásváltozatban ezenkívül még alkoholokat, így metanolt, etanolt és izopropanolt, a c) eljárásváltozatnál előnyösen dietilétert, tetrahidrofuránt és dioxánt, a d) eljárásváltozat során pedig előnyösen klórozott szerves oldószereket, így metilénkloridot, kloroformot, 1,2-diklór etánt és klórbenzolt alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást 0°C és 150 °C 5 közötti hőmérsékleten, légköri vagy a légkörinél nagyobb nyomáson végezzük. A b) eljárásváltozatot azonban 40 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, nagyobb nyomáson, adott esetben autoklávban végezzük, a többi eljárásváltozatnál előnyösen 10 15 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson hajtjuk végre a reakciót A bemutatott eljárásváltozatok szerint előállítható (I) általános képletű bázisos enoléterek cisz- 15 -transz-izomereket képviselnek és adott esetben szétválaszthatok. A találmány szerinti vegyületek szokásos eljárásokkal savaddíciós sóikká alakíthatók vagy a kapott savaddíciós sókból a szabad bázisok vagy más sók 20 ismert módszerekkel előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban görcs- 25 oldó hatásúak, emellett azonban allergiaellenes, depresszióellenes és reszketésgátló hatásuk is van. A görcsoldó hatást intravénás beadás esetén tengerimalac vékonybelén in situ N. Brock, D. Lorenz és H. Bartling, Arch. Ex. Path. Pharmacol. 215, 30 512—524 (1952) módszere szerint vizsgáltuk. DE75-ként azt a dózist határoztuk meg, amely a Neostigmin vagy a báriumklorid által kiváltott görcsöket 75%-kal csökkentette. így például a 3. és 18. példáknak megfelelő anyagok az összehasonlí- 35 tásul szolgáló Camylofinnal és papaverinnel szemben sokkal erősebb hatásúak. A Camylofin (báriumklorid-görcs) izomgörcsoldó hatását a 3. példa szerinti vegyület hétszeresen, a 18. példa szerinti vegyület pedig tizenegyszeresen felülmúlja. A 40 Camylofin (neostigmin-görcs) ideggörcsoldó hatását a 3. példa szerinti vegyület kétszeresen, míg a 18. példa szerinti vegyület hatszorosan felülmúlja. A papaverin a bemutatott modell-kísérletben csak nagyobb szubtoxikus dózisokban hat (nehéz 45 légzés). A farmakológiai tulajdonságokat az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Görcsoldó hatás Készítmény 3. példa szerinti vegyület Neostigmin-görcs Báriumklorid-görcs DE7J relatív hatásosság Camylofinra DE75 (= 1,0) vonatkozik relatív hatásosság Camylofinra (= 1,0) vonatkozik mg/kg mól/kg mg/kg mól/kg mg/kg mól/kg mg/kg mól/kg 2,11 7,09 1,94 1,47 1,04 3,49 7,02 5,33 2
