173792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bázisos enoléterek és azok sóinak előállítására
5 173792 6 1. táblázat folytatása Neostigmin-görcs Báriumklorid-görcs Készítmény DE 7 5 relatív hatásosság Camylofinra (= 1,0) vonatkozik DE7 5 relatív hatásosság Camylofinra (= 1,0) vonatkozik mg/kg mól/kg mg/kg mól/kg mg/kg mól/kg mg/kg mól/kg 18. példa szerinti vegyület 0,683 2,19 6,00 4,75 0,685 2,20 10,66 8,45 Papaverin 18,9 55,8 0,22 0,186 26,0 69,0 0,28 0,27 Camylofin 4,1 10,4 1,00 1,00 7,3 18,6 1,00 1,00 Az éber kutya vastagbele spontán peristaltikus mozgásának a megszüntetését a 3. példa szerinti vegyület intravénás beadása esetén 8,4-szer hatásosabban végzi, mint a Camylofin. Az intravénás és az enterális beadás szerinti hatásos adagok mennyiségéből 9,2% enterális hatásosság számítható. A görcsoldó hatáserősség jelentős növekedése mellett a szisztemikus mellékhatások figyelemreméltü csökkenése lép fel, amelyek az ideggörcsoldó hatókomponensen alapszanak. Éber kutyánál a mydriasis (pupillatágasság) a görcsoldó hatású adagoknak mind intravénás, mind pedig enterális beadásánál egészen elmarad. A szívfrekvencia mérsékelt növekedése intravénás beadás után, amelynek lefutása a Camylofinnál — ahogy minden kereskedelmi forgalomban levő görcsoldónál is — a görcsoldó hatásnak felel meg, míg a 3. példa szerinti vegyületnél 2 percen belül elmúlik és egyáltalán nem áll arányban a vastagbél több mint 30 percig tartó peristaltikus blokkoló hatásával. Ily módon ezzel a vegyülettel a görcsoldó hatásnak eddig még soha el nem ért szerv-specifikusságát éljük el. Ennélfogva ez a vegyület különösen előnyösen alkalmazható. A 3. példa szerinti vegyület toxikus dózisai patkánynál, egérnél és kutyánál minden alkalmazás esetén valamivel nagyobbak, mint a Camylofinnál. A körülbelül 10%-al csökkent toxicitásból és a 8 szorosnál nagyobb hatásosságból erre a vegyületre olyan terápiás index adódik, amely a szabványos anyagnak számító Camylofinnak mintegy tízszerese. A 18. példa szerinti vegyületnél a toxikus dózisok valamivel kisebbek, mint a Camylofinnál. A görcsoldó hatásnak tengerimalac-csipőbélen mutatkozó jelentős növekedését tekintve a terápiás index azonban itt is mintegy hétszeresére nő. 2. táblázat Akut toxicitás egéren intravénás beadás esetén (DLjo [mg/kg) Példa szerinti dl5 0 vegyület [mg/kg] 3 40,7 18 30,3 Camylofin 36,2 A következő példákon a találmány szerinti eljárást szemléletesen is bemutatjuk. 35 1. példa N,N- dimetil-N/2- [a-(tricikl o[ 2.2.1.02 •6 ]hept-3-ilidén)-benziloxi]-etil/-amin 40 3,9 g (0,1 mól) nátriumamid 45 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját forrásig melegítjük és keverés közben egymás után hozzácsepegtetjük 19,83 g (0,1 mól) triciklo[2.2.1.02-6]hept-3-il-fenilketon és 10,76 g (0,1 mól) ß-dimetilaminoetilklorid 45 85 ml vízmentes toluollal készített oldatát. Az elegyet még 1,5 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és a nátriumamid elbontása érdekében 30 ml vizet csepegtetünk hozzá. Ezt követően a szerves fázist 50 elkülönítjük, 30-30 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers bázist jeges hűtés közben 9,85 g (0,1 mól) 37%-os sósav és 60 ml víz elegyében oldjuk, a vizes oldatot 55 30-30 ml éterrel háromszor kirázzuk, a vizes fázist elkülönítjük és hűtés közben cseppenként hozzáadunk 10 ml 10 n nátriumhidroxidot 20 ml jeges vízben. Az elegyet összesen 150 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát 60 felett szárítjuk, a szervetlen sótól szűrés útján elkülönítjük és a szűrietet vákuumban betöményítjük. A kapott nyers bázist alumíniumoxid-oszlopon tisztítjuk és utána nagyvákuumban frakcionáljuk. Fp.0'002: 107-115 °C 65 Kitermelés: 20,5 g (az elméleti hozam 76%-a) 3
