173788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-2-spiro[oxa-(vagy tia)-cikloalkil-pentán]-3-karbonsav-származékok előállítására
15 173788 16 céljából, ezután pedig dietiléterrel eldörzsöljük és a kapott keveréket végül szűrjük. így hidrokloridja formájában 27 g (közel 100%) mennyiségben a 193-197 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban futtatószerként butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyét használva egyetlen foltot ad Rf = 0,45 mellett. 3. referenciapélda 4-Karboxi-alfa-ftálimido-8-oxa-1 -tia-3- -aza-spiro(4,5)dekán-2-ecetsav-terc-butilészter (IV általános képletű vegyület, n = m = 2, X oxigénatomot jelent) Szobahőmérsékleten egy lombikban összekeverünk 28,9 g (0,1 mól) 2-formil-2-ftálimido-ecetsav-butilésztert, 22,75 g (0,1 mól) alfa-amino-4-merkapto-2,3,5,6-tetrahidro-4H-pirán-4-ecetsav-hidrokloridot, 12,3 g nátrium-acetátot, 430 ml etanolt és 350 ml vizet, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszféra alatt keverés közben fokozatosan melegítjük mindaddig, míg az összes szilárd anyag oldódik (ez 65-70 °C-on következik be). A keverést folytatva a reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre hűlni, majd ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A képződött 44 g-nyi fehér csapadékot ezután kiszűrjük. Ez a termék az alfa, béta és gamma diasztereoizomérek keveréke. Az alfa izomer - amely az egyetlen, amelynek sztereokémiái konfigurációja megfelel a természetes penicillinekének — piridinből végzett kristályosítás útján különíthető el. Ugyanakkor ha az anyalúgot 100°-C-on piridinben a termodinamikai egyensúly eléréséig epimerizáljuk, akkor abban az alfa izomer feldúsul és kristályosítással ismét elkülöníthető. Ezt a műveletet addig ismételjük, míg már kristályosítás útján több alfa izomer nem különíthető el. így 21,5 g (46,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyület 199—200 °C olvadáspontú (bomlik) alfa izomerjét kapjuk. Elemzési eredmények a C22H26N2O7S képlet alapján (molekulasúly = 462): számított: C =57,14%, H =5,63%, N = 6,06%, talált: C =57,10%, H = 5,70%, N = 6,10%. 4. referenciapélda 4-Benziloxikarbonil-alfa-ftálimido-8-oxa-l-tia-3-aza-spiro(4.5)dekán-2-ecetsav-terc-butilészter (V általános képletű vegyület, n = m = 2, X oxigénatomot jelent) A 3. referenciapéldában kapott alfa izomer 4,62 g-jának (0,01 mól) 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 3,3 g (0,019 mól) benzil-bromidot, majd az így kapott keverékhez 20 perc leforgása alatt hozzáadagoljuk 1,32 g (0,013 mól) trietil-amin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten kíméletesen egy éjszakán át keverjük, majd az így kapott tiszta oldatot jég és víz keverékébe öntjük, a kapott elegyet pedig benzollal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután pedig szárazra pároljuk, a kapott maradékot dietiléterből átkristályosítva. így 4,7 g (0,00085 mól, 85,2%-os hozam) mennyiségben a 168-169 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Egy másik szintézisben tízszer nagyobb mennyiségű kiindulási anyagokat használva 93,6%-os hozam érhető el. Elemzési eredmények a C29H32N2O7S képlet alapján (molekulasúly = 552): számított: C = 63,04%, H = 5,79%, N = 5,07%, talált: C = 63,05%, H = 5,80%, N = 5,03%. 5. referenciapélda 4-Karboxi-alfa-ftálimido-1,8-ditia-3-aza-spiro(4.5)dekán-2-ecetsav-terc-butil észter (IV általános képletű vegyület, n = m = 2, X kénatomot jelent) Szobahőmérsékleten 178 g (0,616 mól) 2-formil-2-ftálimido-ecetsav-terc-butilészter és 150 g (0,616 mól) alfa-amino-4-merkapto-2,3,5,6-tetrahidro-4H-tiopirán-4-ecetsav-hidroklorid 2,11 liter etanollal készült keverékéhez egyszerre hozzáadjuk 75,7 g (0,924 mól) nátrium-acetát 2,11 liter vízzel készült oldatát, majd a reakcióelegyet a tökéletes oldódás elérése céljából közel 5 perc leforgása alatt 55-60 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A képződött 185 g-nyi csapadékot kiszűrjük, az anyalúgot pedig addig töményítjük, míg az etanol teljes mennyisége eltávozik. A maradékot ezután kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, amikor is 200 g maradékot kapunk. Az előbb kapott csapadékot, illetve az utóbb kapott maradékot — amelyek az alfa, béta és gamma diasztereoizomerek keverékét tartalmazzák — kombináljuk, majd epimerizáljuk az alfa izomer elkülönítése céljából, melynek sztereokémiái konfigurációja azonos a természetes penicillinekével. Az epimerizálást a 3. referenciapéldában ismertetett módon végezzük. így 159,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 210-212 &C olvadáspontú alfa izometjét kapjuk. Elemzési eredmények a C22H2 6N206S2 képlet alapján (molekulasúly = 478): számított: C = 55,5%, H = 5,44%, N = 5,85%, talált: C = 56,1%, H = 5,50%, N = 5,80%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
