173788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-2-spiro[oxa-(vagy tia)-cikloalkil-pentán]-3-karbonsav-származékok előállítására
11 173788 12 Az Ampicillin és a B) vegyület maradékaktivitása (mikromólokban) béta-laktamázok jelenlétében Béta-laktamáz TEM Béta-laktamáz P 99 Inkubálási idő (perc) Ampicillin B) vegyület Inkubálási idő (perc) Ampicillin B. vegyület 0 500 500 0 500 500 2 469 3 262 458 4 453 6 138 422 6 < 50 438 9 < 50 334 12 < 50 334 12 < 50 312 18 < 50 225 20 < 50 300 mutatható ki változás a béta-laktamázokkal szemben mutatott viselkedésben a J) vegyület esetén. A béta-laktamáz TEM enzimmel szembeni ellenállóképesség igen nagymértékben megnövelt a 25 Penicillin G vegyülettel homológ E) és H) vegyületek esetében. Ez a tulajdonság úgy bizonyítható, hogy méijük a hidrolízissebességet, méghozzá a percenként elfogyasztott, adott koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldat mikroliteijeinek 30 számával kifejezve ezt a sebességet. Ilyen módon meghatározható a béta-laktám funkciónak a bontó enzim hatására bekövetkező hidrolizálódása eredményeképpen képződő penicilloinsav. Az alábbi táblázatban megadott kinetikai mérési eredmények- 35 bői egyértelműén kitűnik, hogy az E) és a H) vegyületek kedvezőbbek a Penicillin G-nél. Percenként fogyasztott 0,005 n nátrium-Kísérleti vegyület -hidroxid-oldat mikroliteijei Penicillin G 3,83 E) vegyület 0,64 H) vegyület 0,50 A fenti kísérleti eredmények véleményünk szerint egyértelműen bizonyítják a XV általános képletű vegyületek kiemelkedő gyógyászati fontosságát az ismert penicillinekkel összehasonlításban is, különös tekintettel a béta-laktamáz enzimeket 55 termelő Gram-negatív baktériumok elleni hatásukra. D) Adagolás és felhasználás A XV általános képletű vegyületek a szervezetbe 60 orálisan vagy parenterálisan juttathatók be. így például az A) vegyület napi dózisa 0,4 g és 6 g között, a C) vegyületé 4 g és 8 g között, az E) vegyületé 2 g és 10 g között, míg a H) vegyületé 0,2 g és 3 g között változhat. Az Ampicillin 65 homológjai, azaz a B), F) és J) vegyület esetében az Ampicillinéhez hasonló mennyiségeket, azaz napi 0,7 g és 7 g közötti mennyiségeket adagolhatunk. Az említett dózishatárokon belül természetesen a konkrét esetben alkalmazott dózist mindig a betegtől, illetve a kezelendő betegségtől függően állítjuk be. A 6-amino-penicillánsav homológjait, például a D) vegyületet (azaz tulajdonképpen egy találmány szerinti I általános képletű vegyületet) gyógyászatilag nem hasznosítjuk. Mindazonáltal a kísérleti eredményekből megállapítható, hogy a D) vegyület hatása kedvezőbb a 6-amino-penicillánsavénál mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok esetében. A találmányt közelebbről az alábbi referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. referenciapélda alfa-Amino-4-merkapto-2,3,5,6-tetrahidro-4H-pirán-4-ecetsav előállítása a) alfa-Formamido-2,3,5,6-tetrahidro-4H-pirán--A4,a-ecetsav-etilészter (XIII általános képletű vegyület, n = m = 2, X oxigénatomot és R’ etilcsoportot jelent) Nitro génatmoszférában szobahőmérsékleten 12,5 g (0,5 mól) nátrium-hidrid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 50 g (0,5 mól) tetrahidro-4H-pirán-4-on (XII általános képletű vegyület, n = m = 2, X oxigénatomot jelent) és 56,5 g (0,5 mól) 2-izociano-ecetsav-etilészter 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, míg a maradékot 45 g ecetsav 500 ml vízzel készült oldatával felvesszük.
