173786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,11-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1,5]benzodiazepin-6-onok előállítására

C 6,11 -dihidro-11 -(3-dimetilaminopropil)-6-metil-5H-pirido[2,3-b][ l,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

D 6,11 -dihidro-6-metil-11 (3-metilaminopropil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzo<fiazepin-5-on-hidrokIorid,

E 11 -(3-etilaminopropil)-6,11 -dihidro-6--metil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

F 6,11 -dihidro-11 -(3-izopropilaminopropil)-6-metil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

G 11 -(2-dietilaminoetil)-6,11 -dihidro-6--metil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

H 6,11-dihidro-11 <3-di-n-propilamino-propil)-6-metil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

I 6,11 -dihidro-11 (2-diizopropilaminoetil)-6-metil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

J 6,11 -dihidro-11 -(3-diizopropilaminopropil)-6-metil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

K 1 l-[3-(N-etil-N-izopropilamino)-propil]-6,11 -dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

L 6,11 -dihidro-6-metil-l 1 {3-pirrolidino-propil)-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

M 6,11 -dihidro-6-metil-11 (3-piperidino-propil>5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroldorid,

N 6,ll-dihidro-ll-(3-hexametiléniminopropil)-6-inetil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

O 6,1 l-dihidro-6-metil-l l(2-pirrolidinoetil)-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid,

P ll-(2-dietilaminoetil)-5,ll-dihidro-5--metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid,

Q 5,11 -dihidro-1 l(2-diizopropilaminoetil)-5-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid,

R 5,11 -dihidro-11 -(3-dimetilaminopropil)-5-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on,

S 5,11 -dihidro-11 {3-diet ilaminopropil)-5-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid,

T 5,ll-dihidro-ll-(3-diizopropilaminopropil)-5-metil-6H-pirido[ 2^3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid,

5

U 5,11 -dihidro-5-metil-l 1 -(3-pirrolidino-propil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid,

V 5,ll-dihidro-5-metil-ll-(3-piperidino-5 propil>6H-pirido[ 2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidroklond,

W 5,ll-dihidro-ll-(3-hexametiléniniinO'

propil)-5-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid.

10

A vegyületek broncholitikus hatását narkotizált tengerimalacokon, intravénás akut toxicitásukat egereken, szívfrekvenciára való hatásukat narkotizált macskákon vizsgáltuk, és néhány vegyület 15 szekretolitikus hatását is megvizsgáltuk, és az ismert meta-proterenol, illetve orciprenalin (3,5-dihidroxi-a-izopropilamino-metilbenzilalkohol, szulfát) broncholitikum hatásához viszonyítottuk.

20 Vizsgálati módszerek

Az asztmaellenes hatást mint antagonista hatást vizsgáltuk narkotizált tengerimalacokon 20 y/kg intravénásán beadott acetilkolinnal kiváltott 25 bronchus-görccsel szemben Konzett és Rössler módszerével intravénás úton. A különböző adagokkal elért bronchus-görcs csökkenés átlagos százalékos értékéből grafikus extrapolálással határoztuk meg az EDSo értékét.

30

Az akut toxicitást 20g-os vegyesivarú NMRI-egereken intravénásán határoztuk meg. Hordozóanyagként 0,1 ml 0,9%-os nátriumklorid-oldat/10 g állat szolgált. A 14 napon belül elpusztult állatok 35 százalékos arányából Litchfield és Wilcoxon módszerével meghatároztuk az LD50 értékét.

A szívfrekvenciára való hatást klóralóz-uretánnal narkotizált, 2,3-3,5 kg súlyú vegyesivarú macskákon vizsgáltuk. A szívfrekvenciát egy Grass-tacho- 40 gráffal (7P4), amelyet az EKG R-görbéje vezérelt, folyamatosan Grass-poligráfra írtuk ki. A vizsgált anyagokat a v. femoralis-ba helyezett katéteren adtuk be.

A köptető hatást Perry, W és Boyd, E. M., J. 45 Pharmacol, exp. Therap. 73, 65 (1941) módszerének Engelhom. R. és Püschmann, S., Arzneim. Forsch. 21, 1045 (1971) szerinti módosításával 450—$50 g-os hím tengerimalacokon vizsgáltuk, amelyeket 25%-os uretán-oldattal l,0g/kg intra- 50 peritoneális adagban narkotizáltunk. Az anyagokat a megadott adagokban 2 ml desztillált vízben perorálisan nyelőcső-szondával adtuk be. Adagonként 5 vizsgálatot végeztünk. A váladék mennyiségének növekedését az anyag beadása után 2 óra 55 alatt kiválasztott mennyiségből és kezelés nélkül 2 óra alatt kiválasztott mennyiségből határoztuk meg.

A kísérleti eredményeket az 1-3. táblázatokban adjuk meg. Az 1. táblázat tengerimalacokon 6o kiváltott acetilk din-asztma elleni hatás értékeit és egereken az intravénás akut toxicitás értékeit tünteti fel, a 2. táblázat narkotizált macskákon intravénás beadással a szívfrekvenciára való hatást, és a 3. táblázat tengerimalacokon a váladékmennyi- 65 ség adagtól függő százalékos változását szemlélteti.

6

173786