173786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,11-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1,5]benzodiazepin-6-onok előállítására
3 173786 4 A dekarboxilezést 150 és 250 °C között, adott esetben iners oldószerben, például dietilénglikolban, szulfolánban, o-diklórbenzolban vagy tetraetilénglikol-dimetiléterben végezzük. A fenti eljárással kapott I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, benzilcsoportot jelent, adott esetben a benzilcsoport hidrogenolitikus lehasításával olyan I általános képletü vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Rí hidrogénatomot jelent. A benzilcsoport hidrogenolitikus lehasítását katalitikusán aktivált hidrogénnel 20 és 100 °C között, és 1—lOOatt hidrogéngáz nyomáson végezhetjük. Katalizátorként elsősorban nemesfém-katalizátorokat, például szénre lecsapott palládiumot használhatunk. Az I általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal átalakíthatjuk fiziológiailag elviselhető sóikká. Savként elsősorban sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, maleinsavat, fumársavat, citrom-savat, borkősavat, almasavat használhatunk, A kiindulási anyagként használt II általános képletű piridobenzodiazepinonokat, amelyek képletében A =CH-csoportot, B nitrogénatomot és M hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy Vila általános képletű 2-halogén-3-amino-piridint — ebben a képletben Hal halogénatomot jelent — a VHb képletű o-nitrobenzoesav savhalogenidjével iners oldószerben, például benzolban, toluolban, hidrogénhalogenídet megkötőszer, például alkálifémkarbonát, trialkilamin vagy piridin jelenlétében az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten reagáltatunk. Először egy VIII általános képletű amid keletkezik, amelyet katalitikusán aktivált hidrogénnel 20 és 100 °C között egy fémmel vagy ónkloriddal szervetlen sav, jelenlétében redukálunk, és a kapott IX általános képletű vegyületet 200 °C-ra vagy efölé melegítve ciklizáljuk. A Vili általános képletű vegyület redukcióját iners oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, előnyösen hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében 50 °C-on és nyomás alatt végezzük. A IX általános képletü vegyületnek X képletű 5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6- -onná való gyűrűzárását adott esetben magas forráspontú oldószerben, például paraffinolajban vagy dekalinban és adott esetben bázisos katalizátor, például káliumkarbonát vagy rézpor jelenlétében végezzük. A X képletű vegyületet a megfelelő II általános képletű kiindulási vegyületté, ahol M hidrogénatomot jelent, metiljodiddal forró etanolban nátriumhidroxid jelenlétében alakítjuk [1 179 943 és 1 204 680 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások]. A kiindulási anyagként használt II általános képletű piridobenzodiazepinonokat, amelyek képletében A nitrogénatomot, B =CH-csoportot és M hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XI általános képletű 2-halogén-nikotinsavat — ebben a képletben Hal halogénatomot jelent - a XII képletű o-feniléndiaminnal 150 °C fölött, adott esetben magas forráspontú iners oldószerben, például tetrahidronaftalinban, diklór- vagy triklórbenzolban, vagy glikolban és iners gáz jelenlétében reagál tatjuk, és a kapott XIII képletű 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin-5-ont metiljodiddal etanolban nátriumhidroxid jelenlétében 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralva a megfelelő II általános képletű piridobenzodiazepinont kapjuk, amelynek képletében M hidrogénatomot jelent [1 238 479 és 1 251 767 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások]. A IV általános képletü piridobenzodiazepinonokat a megfelelő II általános képletű piridobenzodiazepinon alkálifémsójának, például nátriumhidrid vagy nátriumhidroxid jelenlétében dihalogénalkánnal, például l-bróm-3-klór-propánnal, előnyösen iners oldószerben szobahőmérsékleten végzett reakciójával állíthatjuk elő. A III és V általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő. A VI általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy XIV általános képletű piridobenzodiazepinont - ebben a képletben A és B a fenti jelentésűek - foszgénnel toluolban vagy dietilketonban 50 és 110°C között reagáltatunk, a kapott karbonsavkloridot egy XV általános képletű aminoalkohollal - ebben a képletben Rí, R2 és n a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben 100 és 150 C között reagáltatjuk. Az I általános képletű piridobenzodiazepinonoknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, az asztma bronchiale kezelésének új típusú gyógyszerei, és döntő előnyeik vannak az ezen a területen szokásosan használt 0-mimetikumokkal szemben, mivel hiányzik a |3-mimetikumok szívfrekvenciát fokozó mellékhatása. A ß-mimetikumok esetén ez a mellékhatás már rendeltetésszerű használat során kellemetlen szubjektív panaszokat okoz. Túladagolás esetén ez komoly komplikációk, például szívizom-nekrózis eredete lehet. A /3-mimetikumokkal ellentétben az I általános képletü új vegyületek közül néhány alkalmas az asztmabetegeknél nemcsak a hörgőizomzat görcsének oldására, hanem a légzést akadályozó sűrű köpet oldására is. Például a követkézé vegyületek hatását vizsgáltuk meg: A 11 -(3-dietilaminopropil)-6,11 -dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid, B 6,11 -dihidro-11 -(2-dimetilaminoetil)-6--metil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
