173781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3-) szubsztituált amino(-2-hidroxi-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro,1,6,7-naftalintriolok előállítására
3 173781 4 A IV képletű vegyületet epiklórhidrinnel alkilezve, az V képletű vegyületet kapjuk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a IV képletű védett tetrahidronaftalindiol és epiklórhidrin szerves oldószerrel, például acetonnal készült keverékét iners atmoszférában melegítjük. Melegítés közben a reakciókeverékhez bázist, például nátriumhidroxidot adunk. Az V képletű vegyület új. Az I általános képletű vegyületek előállítására egy V képletű oxirán-vegyületet egy VI általános képletű alkilaminnal - R4 a fenti jelentésű - reagáltatunk, mire VII általános képletű amin keletkezik. A reakciót szerves oldószerben és kényelmesen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A VII általános képletű vegyület savas hidrolízisével I általános képletű vegyületet kapunk. A VII általános képletű vegyületek új közbülső vegyületek, és kimutatható farmakológiai hatásuk van, emlősökben a szívizom 0-adrenerg receptorai gátlásával a szív aritmiás működésének megszüntetésére használhatók. Az I általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat alkotnak. Ezek a savaddíciós sók gyakran hasznosak a terméknek a reakciókeverékből való elkülönítésére úgy, hogy a só olyan közegben keletkezik, amelyben oldhatatlan, majd a sót bázissal, például nátriumhidroxiddal közömbösítve, a szabad bázis felszabadul. A szabad bázist ezután alkalmas szervetlen vagy szerves savval reagáltatva, bármely más só kialakítható. Ilyen sók például a hidrogénhalogenidek, különösen előnyös a hidroklorid és hidrobromid, valamint a szulfát, nitrát, foszfát, borát, acetát, oxalát, tartarát, maleát, citrát, szukcinát, benzoát, aszkorbát, szalicilát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát és hasonlók. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 8-13-[( 1,1 -Dimetil-etü)-amino]-2-hidroxipropoxi l-3a,9a-cisz-3a, 4,9,9a-tetrahidro-2,2-dimetilnafto[2,3-d]-l,3-dioxolán-5-ol a) 1,4,6,7-Tetrahidroxi-5,6,7,8- -tetrahidronaftalin 89,2 g l,4-diacetoxi-5,8-dihidronaftalinnak 1,8liter jégecet és 72 ml víz keverékével készült oldatához 106,6 g ezüstacetátot és 81,2 g jódot adunk. A keletkezett szuszpenziót ezután nitrogénatmoszférában keverés közben 3 óra hosszat 85 ± 10°-on melegítjük, majd lehűtjük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradék 1 liter metanollal készült oldatához hozzáadjuk 160 g nátriumhidroxid 800 ml vízzel készült oldatát, és a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ezután a metanol legnagyobb részét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékként kapott vizes oldatot hűtjük, hideg tömény sósavval megsavanyítjuk, és n-butanollal alaposan extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és vákuumban csaknem szárazra bepároljuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva és dietüéterrel alaposan mosva, 20 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 221—224°. b) 5,8-Dihidroxi-3a, 9a-cisz-3a ,4,9,9a; -tetrahidro-2,2-dimetilnafto[2,3-d]-1,3-dioxolán 19,6g (0,10 mól) l,4,6,7-tetrahidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin 250 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készült szuszpenzióját p-toluolszulfonsav nyomainak jelenlétében keverjük. 15 percen belül csaknem az összes szilárd anyag feloldódik. 1 óra elteltével az oldatot azonos térfogatú dietiléterrel hígítjuk, és a kapott oldatot Celiten szűrve, a csekély mennyiségű szilárd anyagot eltávolítjuk. A szüredéket híg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mosva, szárítva és vákuumban bepárolva, 18 g kristályos terméket kapunk. c) 8-[2,3-(Epoxi)-propoxi]-3a,9a-cisz-3a,4,9,9a-tetralúdro-2,2- -dimetilnafto[2,3-d]-l,3-dioxolán-5-ol 18 g 5,8-dihidroxi-3a,9a-cisz-3a,4,9,9a-tetrahidro-2,2-dimetilnafto[2,3-d]-l ,3-dioxolán, 60 ml epiklórhidrin, 60 ml aceton és 10 ml víz keverékét nitrogén atmoszforában visszafolyatás közben forraljuk, majd 15 perc alatt hozzáadjuk 3,2 g nátriumhidroxid 20 ml vízzel készült oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket további 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és gondosan ügyelünk arra, hogy az összes fölös mennyiségű epiklórhidrint eltávolitsuk, nehogy a bázisos extrakció folyamán további alkilezés következzék be. A kapott maradékot víz és kloroform között megosztjuk, a vizes réteget kloroformmal extraháljuk, és az egyesített kloroformos kivonatokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás és vákuumban való bepárlás után 28,8 g olajos maradékot kapunk. Ezt az olajat előzetesen előállított 6,1 g mintával egyesítve, az összesen 34,9 g terméket etilacetátban oldjuk, és hideg, híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal alaposan extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat hűtjük, hideg, híg vizes ecetsav-oldattal megsavanyítjuk, és a kapott oldatot etilacetáttal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat szárítva és vákuumban bepárolva, 11,5 g olajat kapunk. Az olajat kloroformban oldva 300 g, III aktivitású semleges alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük fel. Az 1—3. 250 ml-es frakciók nem-poláris anyagot tartalmaznak. A 3—10. 250 ml-es frakciókat egyesítve, vákuumban bepárolva és a maradékot hexán és izopropiléter elegyével eldörzsölve, 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
