173742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-származékok előállítására
3 173742 4 Az „alkilcsoport ” kifejezés alatt például a következő csoportokat értjük: metil-, etil-, propilcsoport, míg az ,^lkenil cső port” kifejezés például allil- vagy vinilcsoportokat jelöl. A találmány szerinti eljárás értelmében azokat az I általános képletü vegyületeket - ahol R jelentése hidrogénatom, Rí, R2 és n jelentése a megadott (la) - úgy állítjuk elő, hogy - amint említettük - a II általános képletű vegyületeket — ahol R’ és n jelentése a megadott — dekarboxilezzük (1. lépés), a kapott III általános képletű 2,4-diketo-vegyületet — ahol R’ és n jelentése a megadott - hidrogénezzük (2.lépés), a keletkező IVa általános képletű 4-hidroxi-vegyületet - ahol R’ és n jelentése a megadott — ammonolízisnek vetjük alá (3. lépés). E vegyületekből azután úgy képezzük az Ib általános képletű vegyületeket- ahol Rq, R,, R2 és n jelentése a megadott - hogy a 4-helyzetű hidroxilcsoportot ismert módon átalakítjuk (4. lépés). A fenti reakciósort oly módon módosíthatjuk, hogy 3. lépés, az ammonolízis előtt végezzük a 4-helyzetű hidroxilcsoport átalakítását R00-csoporttá — ahol Ro jelentése a megadott. Elsősorban akkor járunk így el. ha az R0 jelentése valamely 2-4 szénatomos alkenilcsoport. És ezután következik az ammonolízis az Ib általános képletű vegyületekké - ahol R0, Rj, R2 és n jelentése a megadott. Az új II általános képletű vegyület - ahol R’ és n jelentése a megadott - keto/enol-alakban van jelen. Előállítása úgy történhet, hogy valamely VI általános képletű alkoxikarbonilacet'lkloridot valamely VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk aprotikus, vízmentes oldószerben, egy a felszabaduló sav megkötésére alkalmas szerves bázis jelenlétében, ügyelve, hogy a reakció hőmérséklete ne haladja meg a 10—15°C értéket. A kapott VIII általános képletű intermediert valamely alkálifém-alkoholát, különösen nátrium-alkoholát segítségével ciklizáljuk, vízmentes, aprotikus, alacsony forráspontú oldószerben, amikor a II általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót a B) reakcióvázlattal szemléltetjük. A II általános képletű vegyület dekarboxilezését úgy végezzük, hogy valamely apro. tikus oldószerben, víz jelenlétében forraljuk visszafolyatás közben. A vízre azért van szükség, hogy a kiindulási vegyület észter-csoportja hidrolízist szenvedjen. A kapott III általános képletű 2,4-diketo-vegyületeket - ahol R’ és n jelentése a megadott - hidrogénezzük valamely komplex fém-hidriddel, vagy hidrogéngázzal katalizátor jelenlétében, valamely alkalmas oldószerben. A hidrogénezést, egy előnyös változat szerint, úgy is végezhetjük, hogy feloldjuk a 2,4-diketo-vegyületet valamely éterben, úgy mint tetrahidrofuránban és megközelítőleg sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk. Az ammonolízist ismert módon ammóniával vagy valamely V általános képletű aminnal - ahol Rí és R2 jelentése a megadott — végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek igen érdekes hatásuk van a központi idegrendszerre: a vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületeket összehasonlítottuk a kontrollal, valamint azzal az ismert vegyülettel, amelynek kémiai szerkezete és farmakológiai hatása a legközelebbálló, azaz a piracetam-mal, kémiai nevén a 2-(pirrolidin-2-on-il)-acetamiddal (1 039 113 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). A vegyületeket a tanulási és az emlékezési vizsgálatoknak vetettük alá. E vizsgálatokat a következő módon végeztük: a) Rúd-mászási próba: A kísérleteket 60 napos, saját tenyésztésű hím Wistar albino patkányokkal végeztük. A kísérletet magát L. Cook és E.F. Weidley, Ann. N.Y. Acad. Sei. 66, 740 (1957) előírásai alapján hajtottuk végre. Figyelembe vettük a G. Maffíi [J. Pharm. Pharmacol. 11, 129 (1959)] által leírt előzetes feltételes (kondicionált) reflexet (CR2) is. Közelebbről CR2-vel az állatoknak azt a reakcióját jelöljük, hogy felismerik azt a környezetet, ahol a büntetéssel kapcsolatos akusztikus inger általában érte őket anélkül, hogy magát az akusztikus jelet hallanák. Ebben az esetben az állat a környezet látványát i összekapcsolja a büntetéssel, és, hogy azt elkerülje, felmászik a függőleges rúdra. Ezt a reakciót előzetes reakcióként kell értékelni, miután az állat bizonyos módon viselkedik anélkül, hogy mint a korábbiakban, hallaná az akusztikus jelet. A patkányokat a kondicionáló dobozba helyeztük és a következőképpen kezeltük: 15 mp stimulálás nélkül, 15 mp akusztikus stimulálással és 30 mp akusztikus stimulálással és lábba vezetett elektrosokkal (l,3mA). Az első 15 mp alatt a stimulálás nélkül észlelt rúd-mászás az előzetes feltételes reflex CR2 az akusztikus stimulálási alatti rúd-mászás a feltételes reflex CR2 • CR! -el tehát az állatoknak azt a reakcióját jelöljük, amellyel egy meghatározott környezetben észlát olyan akusztikus ingerre reagálnak, mely büntetéssel van összekapcsolva. Az állatok megtanulják, hogy a függőleges rúdra felmászva elkerülhetik a büntetést, azaz a lábba vezetett elektrosokkot. A kísérleti állatokat intraperitoneálisan és orálisan kezeltük 3 napon keresztül, minden nap 1 órával a kísérlet elvégzése előtt. Minden nap két kísérletet végeztünk, egyet 9h-kor, és egyet 16h-kor. Figyelembe vettük mint a CR1, mind a CR2 tanulási sebességét. b) A maximális elektrosokkal követett passzív elkerülés A kísérleteket 25 napos, saját tenyésztésű hím albino svájci egerekkel végeztük. Lényegében a W.B. Essman, Psychopharmacologia (Berlin) 9, 426 (1966) által leírt módszert és készüléket alkalmaztuk. Ha a kísérleti állatok a világos dobozból a sötétbe mentek át, úgy ezt lábba vezetett elektrosokkal (1,3 mA - 5 mp) büntettük. „Passzív elkerülés ”-nek az állatoknak azt a magatartását neveztük, hogy a világos dobozban tartózkodással — tehát passzív magatartással - kerülték el a büntetést. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
