173741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotriazolodiazepin származékok előállítására
5 173741 6 bonát, káliumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, piridin, trietilamin, imidazol, 2-metil-imidazol stb.) jelenlétében dolgozhatunk. A kapott (XI) általános képletű vegyületet ammóniával vagy hexametiléntetraminnal kezeljük. A kapott (IIIA) általános képletű vegyület (mely képletben R3 jelentése a korábbiakban megadott) izolálás nélkül is a megfelelő (1) általános képletű vegyületté ciklizálható. A (IIIA) általános képletű vegyületet ugyanis nem szükséges gyűrűzárás előtt izolálni, hanem oly módon is eljárhatunk, hogy a ciklizációt a (IIIA) általános képletű vegyületnek a reakcióelegyből történő izolálása és a reakciómenet megszakítása nélkül végezzük el. így pl. a (XI) általános képletű vegyületet alkanolos ammónia-oldathoz (pl. metanolos vagy etanolos ammónia-oldathoz) adhatjuk vagy pedig szerves oldószerben oldhatjuk fel és az oldatot folyékony ammóniával vagy hexametiléntetraminnal kezelhetjük. Ekkor egy (IIIA) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióban oldószerként metilénkloridot, széntetrakloridot, étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot, alkanolokat (pl. metanolt, etanolt, 1-propanolt, 2-propanolt, 1-butanolt, 2-butanolt stb.) alkalmazhatunk. Az ily módon kapott (IIIA) általános képletű vegyületet - nyers vagy tisztított formában — a korábbiakban leírt módon ciklizálhatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyület keletkezése közben. R2 helyén fenil-csoporttól eltérő csoportokat tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a kívánt helyettesítőtől függően - megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki és/vagy a szubsztituenst az eljárás valamely fázisában önmagukban ismert módszerekkel bevisszük és/vagy egy másik szubsztituenssé alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal történő reagál tatással megfelelő savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez előnyösen gyógyászatilag alkalmas savakat, különösen sósavat, hidrogénbromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, illetve borkősavat, citromsavat, maleinsavat, aszkorbinsavat, hangyasavat, ecetsavat, borostyánkősavat, metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonsavat stb. alkalmazhatunk. A (II) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakciósémán az Rí helyén klóratomot, R2 helyén fenil-csoportot és R3 helyén egy fentiekben meghatározott csoportot tartalmazó vegyületek kapcsán mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló farmakológiai hatással rendelkező tienodiazepineket a 2 221 623 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertettek. Az (I) általános képletű vegyületek azonban ezeknél az ismert származékoknál az antipentetrazol teszt szerint meglepő módon hatásosabbnak bizonyultak. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes gyógyszerek és a gyógyászatban pl. antikonvulzív, szedativ, izomrelaxáns. trankvilláns és anxiolitikus szerként 5 alkalmazhatók. Így pl. a 2-klór-Mo-kiór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3.2-f]-s/-triazolo[4.3-a] (1,4]diazepin APRj.o értéke egéren az antipentetrazol-tesz.tben 0,03 -0.1 mg/kg p.o. A tesztet Orloff módszere alapján [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 70. 284- 287 10 (1949)] végezzük el. Az (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel for- 15 nullázhatjuk tabletta, drazsé, kúp. kapszula, oldat, szuszpenzió, emulzió stb. alakjában. A gyógyászati készítmények szokásos iners hordozóanyagokat (pl. tejcukrot, keményítőt, talkumot. magnéziumsz.tearátot, vizet, növényi olajokat, polialkílénglikolokat 2o stb.) és konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket. az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket és/vagy további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. A készítmények adott esetben sterilezhetők vagy a 25 gyógyszergyártásnál használatos más ismert műveleteknek vethetők alá. A gyógyászati készítmények előnyösen kb. 1-50 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartal- 30 mazhatnak. Orális adagolás esetén a napi dózis emlősöknél előnyösen kb. 0.1 30 mg/kg. parenterálís adagoláskor előnyösen kb. 0.1 10 mg/kg. L dózisokat természetesen csupán példálódzó jelleggel közöltük és a dózist mindenkor az adott eset 35 feltételeinek megfelelően kell megválasztani. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. I. példa 500 mg nem-tisztitott /2-[3,5-bisz(amiiioctil)- 45 4H-1,2,4-triazoM-iI]-5-kJór-3-tienil/- (o-kiór-feníl)-keton-dihidrokloridot 10 ml vízben oldunk és 1 n natriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, a szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 50 maradékot 5 ml vízmentes alkoholban 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Bepárlás után a nyers bázist alumíniumoxidon kromatografáljuk. Kloroformos eluálás és etilacetátos kristályosítás után 9-aminometil-2-klór-4- 55 -(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo|4.3-a] (1.4]diazepint kapunk. Kitermelés. 379?. A fenti vegyület önmagában ismert módon előállított hidroklorídja 222 °C-on olvad. 60 A fenti eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az (I) általános képlet körébe tartozó többi vegyületet is előállítottuk, melyek azonosításra alkalmas fizikai állandói a 170 423 számú magyar szabadalmi 65 leírásban kerültek ismertetésre. 3
