173741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotriazolodiazepin származékok előállítására
173741 4 2-klór-9-metil4-(2-piridil)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo-[4,3-a][1.4] diazepin, 2-klór-9-metil4-(o-nitro-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][1.4] diazepin, 2-klór-9-metil4-fenil-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[43-a] [l,4]-diazepin, 2-klór4-(o-fluor-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo-[4,3-a][1.4] -diazepin, 2-klór4-(o,o’-difluor-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo-[4,3-a][1.4] diazepin, 9-tercier butil-2-klór4-(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][1.4] diazepin, 2-kIór4-(o-kIór-fenil)-9-metiltiometil-6H--tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][1.4] diazepin, 2-klór4-(o-klór-fenil)-9-morfolinometil-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3 -a][1.4] diazepin, 2-klór4-(o-klór-fenil)-9-metoximetil-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][MJdiazepin, 2-klór4-(o-klór-fenil)-9-hidroximetil-6H-tieno[3,2-f)-sz-triazolo[4,3-a][1.4] diazepin, 2-klór4-(o-klór-fenil)-9-dimetilaminometil-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][1.4] diazepin, 2-klór-9-klórmetil4-(o*klór-fenil)-6H-tieno(3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a]( 1,4]diazepin, 2-klór4-(o-klór-fenil)-9-( 1 -hidroxietil)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][ 1.4)diazepin, 2-klór4-(o-klór-fenil)-9-jódmetil-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-aJ[1.4] diazepin, 2-klór-9-metoximetil4-(o-nitro-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][ 1,4]diazepin, /2-klór4-(o-nitro-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin-9-il/-karbonsav-etilészter. 2-klór-9-dimetilaminometil4-(o-nitro-fenil)-óH-dieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][14]diazepin, 2-klór-9-metil4-(o-trifluormetil-feníi)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][1.4] diazepin. Az (I) általános képletű tienotriazolodiazepin-származékokat és savaddíciós sóikat a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott) ciklizálunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek cildizálását önmagában ismert módon végezzük el. így pl. oly 3 módon járhatunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet szerves oldószeres közegben melegítünk. Kielégítő kitermelés elérése céljából bizonyos esetekben előnyösen valamely sav jelenlétében végezzük el a gyűrűzárást. A reakciót pl. oly módon hajthatjuk végre, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot valamely alifás karbonsav (pl. hangyasav vagy ecetsav) kis szénatomszámú alkanollal (pl. etanollal vagy n-propanollal) képezett oldatában több órán át vagy egy alifás karbonsavban (pl. ecetsavban, izovajsavban vagy pivalinsavban) viszonylag rövid ideig (kb. 5-30 perc) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat nem minden esetben szükséges és bizonyos esetekben nem is lehet izolált formában felhasználni, minthogy az előállításuknál alkalmazott körülmények között gyakran spontán ciklizálódnak. A kiindulási anyagok előállítása a következő: A (IX) képletű 2-amino-5-klór-3-benzoil-tiofént valamely R3-C(0-alkü)3 általános képletű ortoészterrel (mely képletben R3 jelentése a korábbiakban megadott) történő kezelései egy (X) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R3 jelentése a korábbiakban megadott). A reakciót célszerűen iners szerves oldószer (pl. benzol, toluol stb.) és savas katalizátor (pl. sósav, kénsav, ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) jelenlétében végezhetjük el. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában kb. 50-160 °C-os hőmérsékleten dolgozhatunk, azonban a reakciót ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is elvégezhetjük. Oldószerként pl. szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt) vagy a reaktánsként szereplő ortoészter feleslegét alkalmazhatjuk. Az ily módon kapott (X) általános kepletű vegyületet hidrazinnal - előnyösen hidrazinhidrát alakjában - hozzuk reakcióba. A reakciót iners szerves oldószerben végezzük el. Reakcióközegként előnyösen alkanolokat (pl. metanolt, etanolt, 1-propanolt, 2-propanolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 10-30 °C-on hajthatjuk végre. A reakciót savas katalizátor (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) hozzáadásával gyorsíthatjuk. Az ily módon kapott nyersterméket ezután valamely a-halogénkarbonsavhalogeniddel (pl. klóracetilldoriddal, brómacetilbromiddal stb.) hozzuk reakcióba iners oldószeres közegben jegeshűtés közben vagy az oldószer vagy az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Ekkor egy (XI) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben R3 jelentése a korábbiakban megadott). Reakcióközegként kloroformot, metilénkloridot, étert, dimetilformamidot, piridint, ecetsavat, monokiórecetsavat vagy ezek vízzel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. Semleges oldószerek alkalmazása esetén előnyösen savmegkötőszer (pl. nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
