173740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azo-dihidro-prosztaglandin-A-származékok előállítására
15 173740 16 oszlop-kromatográfiával végezzük (szilikagél, etilacetát), n^°: 1,4812 Rf: 0,32 (etilacetát). 3.2: 1 -Ciklohexilmetil4-(2-tetra•' hidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidon a 3. példa szerint járunk el, Rf: 0,49 (etilacetát): n|°: 1,4945. 4. 3-Allil-l -metil4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidon > 0,1 mól lítium-nikkel-izopropil-vegyület [Li(NiC3H7)2 ] 100 ml dietil-éteres oldatához-70 °C-on keverés közben hozzáadjuk 20,0 g (94 millimól) l-metil4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidon 100 ml dietil-éteres oldatát. Ezután még 1 órát keverjük a reakcióelegyet —70 °C-on, majd hozzácsepegtetünk 19,4 g (160 millimól) allil-bromidot. A reakcióelegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre melegítjük, hozzácsepegtetünk 50 ml vizet, elválasztjuk a szerves fázist, a vizes fázist háromszor á 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázist nátrium-klorid fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Enyhén sárgás színű olajat kapunk, [n^0: 1,4891, Rf: 0,44 (etilacetát)]. Oszlop-kromatográfiás tisztítás után (szilikagél, etilacetát) színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti terméket, n^0:1,4888. 4.1: 3-Allil-l -n-butil-4-(2-tetra-hidropiranil-o xi-met il)-2 -pirrolidon a 4. példával analóg módon járunk el, n^°: 1,4852, Rf: 0,72 (etilacetát). 4.2: 3-(Butenil)-l-metil4-(2-tetra -hidropiranil-o xi-met il)-2-pirrolidon 10,6 g (50 millimól) 1-metil4-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidont a 4. példával analóg módon -70°C-on 53 millimól lítium-nikkel -izopropil-vegyülettel [Li(NiC3H7)2] deprotonálunk, majd hozzáadjuk 6,7 g 4-brómbut-l-én 10 ml dietil-éteres oldatát. A reakcióelegyet 16 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 50 ml vizet, a pH-t híg sósav-oldat segítségével 7-re állítjuk be és reakcióterméket a 4. példa szerint izoláljuk. 10,5 g nyers cím szerinti terméket kapunk [np0: 1,4819, Rf: 0,70 (etilacetát)]. Oszlop-kromatográfia segítségével (szilikagél, etilacetát) eltávolíthatjuk a kis mennyiségű szennyezést. 5. 3-Formilmetil l-metil4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidon (VII) 20,4 g (80 millimól) 3-allil-l -metiJ4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidont feloldunk 65 ml abszolút metilén-klorid és 30 ml abszolút metanol elegyében, az oldatot lehűtjük -70 °C-ra és addig kezeljük ózonnal, míg az oldat határozottan kék színűvé válik. A felesleges ózon —70 °C-on vízmentes nitrogén-áram bevezetésével távolítjuk el. Ezután a reakcióelegyhez 16 ml dimetil-szulfidot csepegtetünk, 70 °C-on 30 percig keverjük, majd egy-egy órát folytatjuk a keverést -10°C,0°C és szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot ezután vákuumban legfeljebb 40 °C hőmérsékletű fürdőn bepároljuk. A maradékhoz 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a vizes fázist négyszer 100-100 ml benzollal extraháljuk, majd az egyesített benzolos extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban kíméletesen bepároljuk. 20,2 g cím szerinti aldehid-származékot kapunk, Rf: 0,24 (etilacetát), n^°: 1,4920. A szennyezéseket adott esetben oszlop-kromatográfia segítségével (szilikagél, etilacetát) elválaszthatjuk. 5.1: 1 -n-Butil-3-formilmetil4-(2-tetrahidropiranil-o xi-met il)-2 -pirrolidon az 5. példa szerint járunk el, Rf: 0,51 (etilacetát), nj,0:1,4888. 5.2: 3-Formiletil-l-metil4-(2-tetrahidropiranil-o xi-met il)-2-pirrolidon 11.0 g (41 millimól) 3-(butenil)-l-metil4-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidont feloldunk 60 ml abszolút metilén-klorid és 30 ml abszolút metanol elegyében. Az oldaton -70 °Con keverés közben addig vezetünk át ózont, míg az oldat kék színűvé válik. A keletkező ózonid dimetil-szulfidos redukcióját és a cím szerinti aldehid-származék izolálását az 5. példa szerint végezzük. 15,0 g nyersterméket kapunk, amelyet oszlop-kromatográfiásan (szilikagél, etilacetát) tisztítunk. Rf.- 0,28 (etilacetát), n^0:1,4808. 6. l-Metil-3-[6’-karboxi-2’(Z)-4iexén-l ’-il]4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidon (IX) 9,0 g (375 millimól) nátrium-hi drid 125 ml abszolút dimetil-szulfoxidos szuszpenzióját addig hevítjük 60-70 °C-on, míg befejeződik a hidrogénez-fejlődés. Azután lehűtjük 15 “C-ra és hozzáadjuk jég-hűtés közben 81,6 g (188 millimól) 5-trifenil-foszfónió-pentánsav-bromid 200 ml dimetil-szulfoxidos oldatát, és a reakcióelegyet még egy órát 20 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 15 °C-on 47j0g (184 millimól) 3-formilmetil-l-metil4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidon 50 ml abszolút dimetil-szulfoxidos oldatát. 15°C-on a reakcióelegyet még 3-15 órát keverjük, majd mintegy 10 °C-on hozzácsepegtetünk 200 ml 2 n kénsav-oldatot, és utána 100 ml telített nátrium-klorid-oldatot és ötször extraháljuk 500-500 ml benzollal. Az egyesített benzolos fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 181.0 g olajos maradékhoz jutunk, amelyet jól kirázunk 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 7,0 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékével. Elválasztjuk a vizes fázist, kétszer kirázzuk 200-200 ml etilacetáttal, lehűtjük mintegy -15 °C-ra és keverés közben körülbelül 100 ml 2 n kénsav-oldatot adunk hozzá (pH = 1). A reakcióelegyet nátrium-kloriddal telítjük, majd azonnal extrahálunk ötször á 500 ml metilén-kloriddal. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
