173740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azo-dihidro-prosztaglandin-A-származékok előállítására
13 173740 14 A III, IV, VI, VII, IX, X, XI, XII, XIV, XVII, XVIII, XIX és XX általános képletű vegyületek újak és értékes közbenső vegyületek a találmány szerinti új vegyületek előállításában. Példák: A) Kiindulási vegyületek előállítása 1. 4-Karbometoxi-l-izopropil-2-pirrolidon (II) 158 g (1 mól) itakonsav-metilészter 120 ml dietil-éteres oldatához 30 perc leforgása alatt 59,1 g (1 mól) izopropil-amint csepegtetünk. Az enyhén exoterm reakció lezajlása után a reakcióelegyet 24 órát szobahőmérséldeten hagyjuk állni. Ezután vákuumban lepároljuk az oldószert és a maradékot frakcionált desztillációnak vetjük alá. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, fp: 95-98 °C, 0,05 Hgmm nyomáson n^0 : 1,4680. Analóg módon jutunk a következő vegyületekhez: 1.1: 1 -Terc-butil-4-karbometoxi-2-pirrolidon az éteres oldat 24 órás forralásával visszafolyatás közben, fp: 103—105 °C, 0,05 Hgmm nyomáson. 1.2: 4-Karbometoxi-l -metil-2-pirrolidon az 1. példával analóg módon járunk el, fp: 105 °C, 0,5 Hgmm nyomáson, n^0:1,4752. 1.3: l-Benzil-4-karbometoxi-2-pirrolidon az 1.1 példával analóg módon járunk el, op.: 163 °C. 1.4: l-n-Butil-4-karbometoxi-2-pirrolidon az 1. példával analóg módon járunk el, fp: 125-127 °C, 0,05 Hgmm nyomáson, n*,0:1,4680. B) Eljárási példák: 2. 4-Hidroximetil-l-izopropil-2--pirrolidon (III) 92,5 g (0,5 mól) 4-karbometoxi-l-izopropil-2-pirrolidon 1,2 liter etanolos oldatát mintegy 50 g Raney-nikkel jelenlétében 48 órát 160—180 °Con, 200 atmoszféra hidrogén-gáz-nyomáson hidrogénezzük. Ezután vékonyréteg-kromatográfia segítségével (95:5 arányú kloroform-etanol) megállapítjuk, hogy befejeződött-e a redukció. Ellenkező esetben újból hozzáadunk 20 g Raney-nikkelt és további 24 órát hidrogénezzük. A legtöbb esetben a hidrogénezés ezután már befejezést nyer. Ezután levegő kizárásával leszűrjük a katalizátort, vákuumban bepároljuk a szűrletet, és a maradékhoz 500 ml benzolt adva, újból bepároljuk. A kapott terméket 30 cm hosszú Vigreux-kolonnán át desztilláljuk, így jutunk a cím szerinti termékhez, fp: 152 ®C és 0,08 Hgmm nyomáson, op: 45 °C. 2.1: 1 -Terc-butil-4-hidroximetil-2-pirrolidon a 2. példával analóg módon járunk el, op.: 64—65°C. 2.2: 4-Hidroximetil-l -metil-2-pirrolidon a 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy Raney-nikkel helyett 10 g 5%-os csontszenes ruténiumot alkalmazunk, és a hidrogénezést 150 C-on és 150—200 atmoszféra nyomáson végezzük, fp: 150—160 °C 17 Hgmm nyomáson, n£°: 1,4948. 2.3: 4-Hidroximetil-l -metil-2-pirrolidon 17,0 g (107 millimól) 4-karbometoxi-l-metil-2-pirrolidon 20 ml abszolút dietil-éteres oldatához +5 °Con lassan hozzácsepegtetjük 2,3 g (106 millimól) lítium-bór-hidrid 150 ml dietil-éteres oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 2 órát keverjük, majd 2 n kénsav-oldattal pH = 2-re savanyítjuk, az oldószert és a vizet vákuumban teljesen lepároljuk és a kapott maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A szárított metilén-kloridos fázist bepároljuk és a maradékot vákuum-desztillációnak vetjük alá. 5 g 98%-os tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk, n^0:1,4950. 2.4: l-Ciklohexilmetil-4-hidroximetil-2- -pirrolidon a 2. példával analóg módon járunk el, op.: 82 °C. 2.5: l-n-Butil-4-hidroximetil-2- -pirrolidon a 2. példával analóg módon járunk el, fp: 143-147 °C 0,05 Hgmm nyomáson, n^0 :1,4800. 3. 1 -Metil4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidon (IV) 73 g (565 millimól) 4-hidroximetil-l-metil-2- -pirrolidon és 142 g (1,7 mól) dihidropirán keverékét feloldjuk 200 ml metilénkloridban és az oldathoz keverés közben 6 csepp koncentrált sósav-oldatot és 4 csepp vizet adunk. Rövid időn belül exoterm reakcióelegy indul be. Időnkénti jég-hűtés segítségével a reakcióelegy hőmérsékletét 15—25 °C között tartjuk. Vékonyrétegkromatográfia segítségével (95 :5 arányú kloroform-etanol) megállapítjuk a reakció befejeződését, ami mintegy 4 óra múlva bekövetkezik. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, elválasztjuk a szerves fázist, a vizes fázist háromszor 200-200 ml metilén-kloridal extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot frakcionált vákuum-desztillációnak vetjük alá. A dm szerinti terméket színtelen folyadék alakjában kapjuk, fp: 128 °C, 0JD5 Hgmm nyomáson, n^0: 1,4858, Rf. 0,23 (etilacetát). 3.1: 1 -n-Butil-4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidon a 3. példa szerint járunk el. A tisztítást ez esetben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
