173740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azo-dihidro-prosztaglandin-A-származékok előállítására
11 173740 12 „Organikum”, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1967. 411. old.). Például úgy járunk el, hogy megmelegítjük a ciano-alkin oldatát és a kétszeres moláros mennyiségű 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, a homogén oldathoz elegendő etanol mennyiségével 10-20 órát 80 °C-on hevítjük. Ezután ásványi savval savanyítunk, és a szabad karbonsavat valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. A XVIII általános képletű alkin-karbonsav-származékokat - ahol R', R4, m és n jelentése a megadott - a megfelelő alkohol feleslegével az irodalomból ismert eljárások szerint ész ter ez ve, valamely erős sav, például kénsav, sósav, p-toluol-szulfonsav, trifluor-ecetsav és adott esetben valamely, a keletkező vizet megkötő szer jelenlétében jutunk az új XIX általános képletű észter-származékhoz - ahol R1, R4, m és n jelentése a megadott és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport —, illetve az e reakciókörülmények között egyúttal lehasadó R4 védő-csoport következtében közvetlenül kapjuk az új XX általános képletű észter-származékot — ahol R1, R5, m és n jelentése a megadott. Ha azonban az alkoholos észterezést karbodiimidek jelenlétében végezzük, úgy nem hasad le az R4 védő-csoport, és a XIX általános képletű észter-származékokat kapjuk — ahol R1, R2, R4, m és n jelentése a megadott -. Ugyanehhez az eredményhez jutunk ha az észterezést diazo-alkánokkal, előnyösen diazo-metánnal végezzük, valamely inert oldószerben. Ekkor még savas körülmények között lehasítjuk az R4-védőcsoportot, hogy a XX általános képletű észter-származékhoz juthassunk - ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott -, Ezt a lépést úgy végezzük, hogy a XIX általános képletű fenti vegyületet savas katalizátorok jelenlétében valamely alkoholban, például metanolban, etanolban, vagy izopropanolban, előnyösen valamely R2OH általános képletű alkoholban - ahol R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — 50—80 °C-on 30 percig hevítjük. Ezután semlegesítjük és valamely alkalmas oldószerrel, például metilén-kloriddal, kloroformmal vagy dietil-éterrel extrahálunk, és így kapjuk a XX általános képletű észter-származékot — ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott -. Közvetlenül jutunk a XX általános képletű észter-származékokhoz — ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott —, ha a XVII általános képletű ciano-alkil-származékot feloldjuk valamely alkohol feleslegében, és az oldatot 5----20 °C, előnyösen 0-----5°C hőmérsékleten vízmentes sósav-gázzal telítjük, majd mintegy 2—4 óra múlva vákuumban kíméletesen eltávolítjuk az oldószert és a sósav-gáz feleslegét. A maradékot újból feloldjuk alkoholban és az oldatot 33%-os vizes nátriumhidroxid-oldat segítségével pH =1-4, előnyösen pH =1-2-re állítjuk be, majd a reakcióelegyet 0,5-3 órát 60—80 °C-on melegítjük. A XX általános képletű észter-származék - ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott - izolálását például úgy hajtjuk végre, hogy eltávolítjuk az oldószert, majd a maradékot valamely szerves oldószerrel extraháljuk. Amennyiben a reakcióban felhasznált XVIII általános képletű alkin-karbonsav-származékokat nem tisztítottuk, úgy előnyösen a kromatográfiás tisztítást a XX általános képletű észterekkel — ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott — végezzük el. A XX általános képletű észter-származékok- ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott - sztereoszelektív parciális hidrogénezését a cisz-kettős-kötést tartalmazó új XI általános képletű alkohol-származékokká - ahol Rl, R2, m és n jelentése a megadott ,— az irodalomból ismert eljárások szerint végezzük (H.C. Brown: Hydrobromation, W.A. Benjamin Inc., New York 1962, Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1970, XIII/4 kötet, 135—41 oldalak, illetve ugyanez a könyv, V/l kötet, 585 oldal, 1972). Előnyösen katalitikus hidrogénezést alkalmazunk, szobahőmérsékleten, gyengített palládium-katalizátorral, célszerűen 10%-os, kalcium-karbonátra felvitt palládiummal, kinolin jelenlétében. Oldószerként metanolt, etanolt, jégecetet és etilacetátot, előnyösen benzolt alkalmazunk. A termék izolálása céljából leszűrjük, a katalizátort, és a szűrletet ismert módon dolgozzuk fel, például úgy, hogy ledesztilláljuk az oldószert. A XI általános képletű vegyületeket ezután az a) reakcióváltozat szerint reagáltatjuk tovább, és így jutunk végül is a találmány szerinti új I általános képletű pirrolidon-származékokhoz, a megfelelő szabad karbonsav-származékokhoz és a gyógyászati szempontból alkalmas fém-, amin- és ammóniumsókhoz - ahol a képletben R1, R2, R3, m és n jelentése a megadott -. A találmány szerinti vegyieteknek, a megfelelő szabad karbonsav-származékoknak és az említett só-származékoknak prosztaglandin-szerű hatásuk van. Az új vegyietek luteolitikus, gyomornedv-kiválasztást-gátló, bronchospazmolitikus és/vagy vérnyomáscsökkentő hatásuk van. A találmány szerinti vegyületeket továbbá felhasználhatjuk közbenső vegyietekként egyéb, prosztaglandin-hatású vegyületek előállítására. A bronchospazmolitikus hatást az ún. Konzett-Rössler-kísérlettel [Naunym-Schmiedberg’s Arch, exp.path.pharmakol. 195, 71 (1940)] határoztuk meg elaltatott tengeri-malacokon. Az acetil-kolin okozta légcső-összehúzódást a 14. példa szerinti vegyiét 0,06 pg/állat, illetve a 11. példa szerinti vegyület 0,008 pg/állat mennyiséget 50%-ban gátolta (ID5o). Izolált tengeri-malac-ileumon meghatározva a spazmolitikus hatást a következő értékeket kapjuk: Példa szerinti vegyület IDS o/ml fürdőhőmérséklet 27. 037 pg 32. 037 pg 34. 037 pg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
