173740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azo-dihidro-prosztaglandin-A-származékok előállítására
9 173740 10 mények között [W.W. Epstein, F.W. Sweat, Chem.Rev. 67, 247 (1967)]. Igen alkalmas oxidációs módszer a krómtrioxid-piridin-komplexxel végzett oxidáció. Először előállítjuk a komplexet inert oldószerben, előnyösen metilén-kloridban, majd -10 -+10 °C-on hozzáadjuk a XI általános képletű alkohol-származék — ahol R1, R1, m és n jelentése a megadott — oldatát. Az oxidáció lefolyása gyors és általában már 2—30 perc alatt befejeződik. A XII általános képletű aldehid-származékot- ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott -minden további tisztítás nélkül vihetjük a következő reakciólépésbe. Adott esetben azonban végezhetünk oszlop-kromatográfiás tisztítást is. A XII általános képletű aldehid-származékokat- ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott - ezután a XIII általános képletű foszfonátokkal — ahol R3 és R* jelentése a megadott - reagáltatjuk a Horner-reakciónál szokásos körülmények között, például valamely éterben szobahőmérsékleten, és így jutunk az új XIV általános képletű vegyületekhez — ahol R1, R2, R3, m és n jelentése a megadott —. E reakcióhoz használt éterként számításba jönnek a dietil-éter, tetrahidrofurán és a dimetoxi-etán. A foszfonát-származékot, a reakció teljessé tétele céljából feleslegben alkalmazzuk. A reakció szobahőmérsékleten rendszerint 1-5 óra alatt befejeződik. A reakcióterméket ezután a szokásos módon izoláljuk a reakcióelegyből és oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. A XIII általános képletű foszfonát-származékot — ahol R3 és R* jelentése a megadott — vagy ismertek [D.H. Wadsworth és munkatársai, J.Org. Chem. 30, 680 (1965)] vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A XIV általános képletű vegyületek - ahol R*, R2, R3, m és n jelentése a megadott - oldalláncban levő keton-karbonil-csoportját szelektíve redukálva jutunk a találmány szerinti új I általános képletű vegyületekhez - ahol R1, R2, R3, m és n jelentése a megadott —. E redukcióhoz felhasználhatunk minden olyan redukálószert, amely lehetővé teszi egy keto-csoport szelektív redukcióját hidroxil-csoporttá. Előnyös redukálószerek a komplex fém-hidridek, különösen a bór-hidridek, például a nátrium-bór-hidrid, a cink-bór-hidrid vagy a lítium-perhidro-9b-bora-fenilalkil-hidrid [H.C. Brown, Dickason, J.Am.Chem.Soc. 92, 709 (1970)]. A redukciót rendszerint 0—50 °C hőmérsékleten, a hidridekkel szemben inert oldószerben, például dietil-éterben dimetoxi-etánban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dietilén-glikol-dimetil-éterben hajtjuk végre. E redukciónál keletkező két izomer a- és 0-hidroxi-vegyületeket a szokásos módon, például vékonyréteg-kromatográfiásan vagy oszlop-kromatográfiásan választjuk szét. A kapott találmány szerinti vegyületeket valamely ismert elszappanosítási módszerrel alakíthatjuk át a szabad karbonsav-származékká. A találmány szerinti vegyületek valamely szempontból alkalmas sóit is ismert módon állítjuk elő. Feloldjuk a karbonsav-származékot valamely oldószerben, például vízben, metanolban, tetrahidrofuránban, és az oldatot semlegesítjük a megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal. Amennyiben nem válik ki a só, úgy megfelelő polaritású oldószert, például metanolt, etanolt, dioxánt adunk hozzá, vagy szárazra pároljuk. A szervetlen bázisok közül előnyösek az alkálifém- és a/ alkáliföldfém-hidroxidok. A szerves bázisok közül azok jönnek számításba, amelyeket primer, szekunder vagy tercier aminokból vezethetünk le, például a metil-aminból, dimetil-aminból, trimetil-aminból, fenil-etil-aminból, etilén-diaminból, allil-aminból, piperidinből, morfolinból vagy pirrolidinból. De alkalmasak azok az amino k is, amelyek még hidrofil csoportokat tartalmaznak, például az etanol-amin és az efedrin. Kvaterner bázisokként alkalmazhatunk például tetrametilvagy benzil-trimetil-ammóniumhidroxidot. b) eljárásváltozat: A IV általános képletű éter-származékot — ahol R1 és R4 jelentése a megadott ,- [az a) eljárásváltozat ezen lépésével analóg módon] valamely V általános képletű bázis - ahol Me és B jelentése a megadott — segítségével az a-helyzetben deprotonáljuk, majd valamely XV általános képletű alkinil-dihalogeniddel - ahol Hal1, Hal2, m és n jelentése a megadott —, előnyösen 1-jód-6-bróm-hex-2-innal vagy célszerűen l-bróm-6-klór-hex-2-innel reagáltatjuk. A reakciókörülmények megegyeznek az a) eljárásváltozat megfelelő lépésével (IV és XXI általános képletű vegyületek reakciója). A reakcióhoz szükséges alkinil-dihalogenideket előállíthatjuk A.J. Rachlin, N. Wasyliw és M.W. Goldberg, J.Org.Chem. 26, 2688 (1961) eljárása szerint. A kapott új XVI általános képletű vegyületeket - ahol R1, R4, Hal2, m és n jelentése a megadott ,— alkálifém-cianiddal reagáltatva jutunk az új XVII általános képletű ciano-alkin-származékhoz — ahol R1, R4, m és n jelentése a megadott —. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az alkálifém-cianidot feloldjuk oldószer-keverékben, például etanol-víz, dimetil-formamid-víz elegyében vagy tiszta dimetil-szulfoxidban, és ehhez az oldathoz csepegtetjük 60—120°C-on, célszerűen 80—90 °C-on a XVI általános képletű halogén-származékot, ugyanabban az oldószerben oldva. Az adagolás befejezte után még 2-8 órát keverjük a reakcióelegyet 80—90 °C-on. A kapott ciano-alkin-származékokat úgy izoláljuk, hogy például meghatározott mennyiségű vizet adunk a reakcióelegyhez, és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. A termékek oly tisztán képződnek, hogy minden tisztítás nélkül végezhetjük a további reakciólépést. A XVII általános képletű ciano-alkin-származékokat — ahol R1, R4, m és n jelentése a megadott - azután bázisos közegben hidrolizáljuk az új XVIII általános képletű alkin-karbonsav-származékokká - ahol R1, R4, m és n jelentése a megadott Ezt a hidrolízist az irodalmi adatokkal analóg módon végezzük, (például lásd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
