173740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azo-dihidro-prosztaglandin-A-származékok előállítására
7 i 73740 8 A (VI) általános képletű olefin-származékokat nedvesség-kizárással, feloldjuk meghatározott mennyiségű abszolút metanolban, amelyhez adott esetben halogénezett szénhidrogént, például metilén-kloridot adunk. Ebbe az oldatba engedünk be gáz alakban ekvivalens mennyiségű ózont -100 ----50 °C, előnyösen -70 °C-on. Kis mennyiségű ózon-felesleg nem befolyásolja a kitermelést. Ezután eltávolítjuk a feleslegben levő ózont valamely inert gázzal, és az ózonolízis termékét dimetil-szulfíddal redukáljuk, majd a reakcióelegyet, előbb -10 °C-on. majd 0 °C-on és végül 20 °C-on keverjük, egy-egy órát. A VII általános képletű aldehid-származékok — ahol R1, R4 és m jelentése a megadott - izolálása céljából az oldatokat vákuumban lehetőleg alacsony hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, majd a terméket valamely alkalmas oldószerrel, előnyösen benzollal extraháljuk. A kapott aldehid-származékokat vagy közvetlenül, vagy előzetes tisztítás után, például oszlop-kromatográfiás tisztítás után visszük a következő Wittig reakcióba. A VII általános képletű aldehid-származékokat — ahol R1, R4 és m jelentése a megadott — valamely VIII általános képletű foszfónium-iliddel - ahol R7 előnyösen fenil-csoportot jelent, Me és n jelentése a megadott — reagáltatva, valamely alkalmas oldószerben, az új IX általános képletű vegyületekhez — ahol R1, R4, m, n és Me jelentése a megadott — jutunk. A foszfónium-ilideket és ezek előállításához szükséges foszfóniumsókat az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állítjuk elő: például: E.J. Corey, N.M. Weinschenker, T.K. Schaaf, W. Huber, J. Am .Chem.Soc. 91, 5675 (1969)]. Az ilid -előállításhoz alkalmazhatunk szervetlen bázisokat, például nátrium-hidridet, nátrium-amidot, lítium-amidot vagy kálium-terc-butilátot, vagy szerves bázisokat, például szerves alkálifém-vegyületeket, például lítium-butilt, lítium-diizopropil-amidot vagy a dimetil-szulfoxid nátriumsóját. Oldószerként használhatunk étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dietilén-glikol-dimetil-étert, di-rövidszénláncú alkil-szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, vagy karbonsav-amidokat, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot. Előnyösen oldószerként a dimetil-szulfoxidot használjuk. Bázisként célszerűen a dimetil-szulfoxid nátriumsóját alkalmazzuk, mert ilyen körülmények között különösen előnyösen képződnek a cisz-kettőskötések. Az ilid előállítását és a felső oldallánc bevitelét egy lépésben, egyetlen edényben végezzük. Például a következőképpen járunk el: A foszfóniumsó oldatát szobahőmérsékleten nedvesség kizárásával és inert gáz jelenlétében hozzáadjuk valamely ugyancsak aprotikus oldószerben, többnyire dimetil-szulfoxidban oldott ekvivalens mennyiségű bázishoz. Mintegy 1 órás keverés után a reakcióelegyhez adjuk 0,75—0,95 ekvivalensnyi aldehid oldatát. A reakció 2—24 óra múlva befejeződik. -5 - +5 °C-on ásványi savval savanyítunk, majd a sav-származékot (IX) valamely alkalmas oldószerrel, például éterrel, metilén-kloriddal vagy benzollal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A melléktermékek és a foszfinoxid elválasztás céljából a sav-származékot újból alkálifém-sóvá alakítjuk és a vizes fázist extraháljuk valamely alkalmas oldószerrel. A vizes fázisból izoláljuk azután újbóli savanyítással és valamely alkalmas oldószeres extrakcióval a IX általános képletű sav-származékot- ahol R1, R4, m, n és Me jelentése a megadott. Az új X, illetve az R4 csoport lehasításával kapott XI általános képletű észter-származékokat- ahol R1, R4, m, n és R2 jelentése a megadott - az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. így például az előbbiekben kapott sav-származékokat a megfelelő alkohollal, valamely erős sav, például kénsav, sósav, p-toluol-szulfonsav, trifluor-ecetsav, adott esetben valamely a keletkező vizet megkötő szer jelenlétében észterezzük. Az alkoholt ez esetben feleslegben alkalmazzuk. Ilyen körülmények között egyúttal az R4 védőcsoport is lehasad és közvetlenül kapjuk a XI általános képletű vegyületeket - ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott —, Ha viszont az észterezést alkohollal karbodiimidek jelenlétében végezzük, úgy az R4 védőcsoport érintetlen marad. Ugyanehhez az eredményhez jutunk, ha az észterezést diazo-alkánokkal, előnyösen diazo-metánnal inert oldószerben végezzük. Amennyiben az észterezésre felhasznált karbonsav-származékokat (IX) előzőleg nem tisztítottuk, úgy célszerűen a XI általános képletű észterekkel — ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott - végzünk kromatográfiás tisztítást. Mint már a fentiekben említettük, az R4 védőcsoport lehasítását és az észterezést végezhetjük egy lépésben is. Egyébként az X általános képletű észter-származékot - ahol R1, R2, R4, m és n jelentése a megadott — a védőcsoport lehasítása végett savas katalizátor jelenlétben valamely alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban 50-80 °Con mintegy 30 percig hevítjük, majd semlegesítünk és valamely alkalmas oldószerrel, például metilénkloriddal, kloroformmal vagy dietil-éterrel extrahálva izoláljuk a XI általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 m és n jelentése a megadott —, Az így kapott vegyületeket oxidálva jutunk az új XII általános képletű aldehid-származékokhoz — ahol R1, R2, m és n jelentése a megadott —, E reakcióhoz olyan oxidálószereket alkalmazunk, amelyekkel alkoholokat szokás aldehidekké oxidálni. Néhány eljárást ismertet a Houben-Weyl: Methoden der Org.Chem. 7/1 kötete a 159.oldalon. További alkalmas oxidálószerek a tioéterekből, például dimetil-szulfidb ól vagy tioanizelból klórral vagy N-klór-szukcinimiddel képezett komplexek [EJ. Corey, C.U. Kim, J.Am.Chem.Soc. 94, 7586 (1972), EJ. Corey, C.U. Kim, J.Org.Chem. 38, 1233 (1973)]. Az oxidációt elvégezhetjük még dimetil-szulfoxiddal, a legkülönbözőbb körül-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
