173740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azo-dihidro-prosztaglandin-A-származékok előállítására
5 173740 6 furánban, 0—80°C, előnyösen 20-60°C hőmérsékleten, nedvesség kizárásával, inert gázatmoszférában. A III általános képletű hidroximetil-származék — ahol R1 jelentése a megadott — izolálása céljából leszűrjük a katalizátort, illetve elbontjuk a fölös fém-hidridet 2 n kénsav hozzáadásával, majd lepároljuk az oldószert és a visszamaradó anyaghoz, a víznyomok eltávolítására elegendő mennyiségű benzolt adunk, és újból bepároljuk a reakcióelegyet. A desztillációs maradékot ezután nagy-vákuumban végzett frakcionált desztillációnak vetjük alá. Az előzőekben kapott hidroximetil-származék alkohol-csoportjára védőcsoportot viszünk fel. Védőcsoportként olyant alkalmazunk, amelyet azután enyhe reakciókörülmények között, például savas hidrolízissel vagy hidrogénezéssel újból lehasíthatunk. Ilyen alkalmas védőcsoport elsősorban az allil-, benzil-, terc-butil- és klórmetil-csoport, valamint az enol-éter-csoportok [E.J. Corey, J.W. Suggs, J.Org.Chem. 38, 3224 (1973), E.J. Corey, P.A.Grieco, Tetrahedr. Lett. 107 (1972)]. Igen előnyös az acetálok képzése, amelyeket a III általános képletű alkohol-származék — ahol R1 jelentése a megadott - és enol-éterek, például dihidropirán reakciójával aprotikus oldószerben, valamely erős sav katalitikus mennyiségének jelenlétében állítunk elő. E célra alkalmas, erős savként használhatunk ásványi savat, például sósavat, kénsavat vagy foszforoxikloridot, vagy szerves savakat, például p-toluol-szulfonsavat vagy trifluorecetsavat. Oldószerként alkalmazhatunk előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot, metilén-kloridot vagy nitrileket, például acetonitrilt. A reakciót előnyösen 0—20 °C-on végezzük. A reakció-idő mintegy 1—24 óra. A keletkező új IV általános képletű éter-származékot — ahol Rr és R4 jelentése a megadott — oly módon izoláljuk a reakcióelegyből, hogy azt elegendő mennyiségű savmegkötőszerrel, előnyösen telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószer eltávolítása után a terméket nagy-vákuumos desztillációval vagy oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A következő lépésben a IV általános képletű vegyületet - ahol R1 és R4 jelentése a megadott — valamely megfelelő (V) általános képletű bázissal a karbonil-csoporthoz a-helyzetben deprotonáljuk, majd valamely XXI általános képletű alkenil-halogeniddel - ahol m és Hal jelentése a megadott -, előnyösen allil-bromiddal vagy 4-bróm-but-l -énnel reagáltatjuk és így jutunk az új VI általános képletű telítetlen vegyülethez- ahol R1, R4 és m jelentése a megadott -. Az V általános képletű bázisok — ahol Me és B jelentése a megadott — ismertek. Me jelentése alkálifém, előnyösen lítium, nátrium vagy kálium. R5 Ha B jelentése az — N általános képletű csoport, R6 úgy Rs és R6 előnyös jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, pentil-, hexil-csoport, célszerűen izopropil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport esetében például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, elsősorban ciklohexil-csoport. Igen előnyös V általános képletű bázisok — ahol Me és B jelentése a megadott — a nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát, lítium-diizopropil-amid és a lítium-ciklohexil-izopropil-amid. A IV általános képletű vegyületek — ahol R1 és R4 jelentése a megadott - és az V általános képletű bázisok — ahol Me és B jelentése a megadott — reakcióját, a bázisok és keletkező karbanionok levegő- és nedvesség-érzékenysége miatt, levegő és nedvesség kizárásával végezzük. Oldószerként előnyösen aprotikus poláros folyadékokat alkalmazunk, amelyek még alacsony hőmérsékleten is kielégítő oldóhatással rendelkeznek és ugyanakkor az adott reakciókörülmények között inertek. Adott esetben, a dermedési pont csökkentése céljából két vagy több oldószer elegyét használjuk. Előnyös oldószerek például az éterek, mint dimetil-éter, dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter, továbbá dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy toluol. Az oldószerek mennyiségét úgy kell megválasztanunk, hogy mindig homogén legyen az oldat. A reakció hőmérséklete általában —100 — +10 °C, előnyösen —8----20 °C, célszerűen —70----40 °C. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy az V általános képletű bázisnak — ahol Me és B jelentése a megadott - az említett oldószerek valamelyikében készült mélyre-hútött oldatához úgy adagoljuk a IV általános képletű pirrolidon-származék - ahol R1 és R4 jelentése a megadott - oldatát, hogy közben a reakció kívánt hőmérséklet-tartományát betartjuk. A komponensek egyesítését fordított sorrendben is végezhetjük. A pirrolidon-származék mintegy 30 percen belül deprotonálódik. Ezután a mélyhűtötten tartott oldathoz újfent úgy adjuk az alkenil-halogenidet, hogy az exoterm reakció következtében a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg lényeges mértékben a megadott hőmérséklet-tartó mányt. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet még 12 órát keverjük az alacsony hőmérsékleten, majd lassan szobahőmérsékletre melegítjük és úgy folytatjuk a feldolgozást. A feldolgozást végezhetjük úgy, hogy a reakcióelegyhez meghatározott mennyiségű vizet adunk, elválasztjuk a szerves fázist, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egyes ritka esetben nagy-vákuumos desztillációval, többnyire azonban oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. Azonban gyakran a termékeket már olyan tisztán kapjuk, hogy felesleges a további tisztítás. A kapott VI általános képletű olefin-származékokat - ahol R1, R4 és m jelentése a megadott - az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon alakítjuk át ózonizálással az új VII általános képletű aldehid-származékokká - ahol R1, R4 és m jelentése a megadott - [P.S. Bailey, Chem.Rev. 58, 990 (1958), J.J. Pappas, WP. Keaveney, E. Gancher, M. Berger, Tetrahedr. Lett. 36, 4273 (1966)], nevezetesen a következőképpen: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
