173740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azo-dihidro-prosztaglandin-A-származékok előállítására
173740 22 13.1 -n-Butil-3-[6’-karbometoxi-2’(Z)-hexén-1 ’-il]-4-[3”-(RS)-hidroxi-l ”(E)-oktén-1 ”-il]-2-pirrolidon All. példával analóg módon járunk el. IR-spektrum (kloroform): v = 1680 (> C=0), 1730 (> C=0), 3450 (-OH) cm’1 Rfi és Rf2: 0,72 (etilacetát). 14. 1 -Metil-3-[6’-karboxi-2’(Z)-hexén•1 ’-il]4-[3”-(RS)-hidroxi-l ”(E)-oktén-1 ”-il]-2-pirrolidon 0,64 g (1,75 millimól) l-Metil-3-[6’-karbometoxi-2 ’(Z)-hexén-l ’-il]4- [3”-(RS)-hidroxi-l ”(E)-oktén-1 ”-il]-2-pirrolidont feloldunk 2,5 ml In nátrium-hidroxid-oldat, 5 ml metanol és 5 ml dimetoxi-etán elegyében, és az oldatot szobahőmérsékleten 5 órát keverjük, majd koncentrált sósav-oldattal savanyítjuk (pH = 1), és ötször extraháljuk 50—50 ml metilén-kloriddal. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen gyanta alakjában kapjuk. Rfi : 0,40, Rf2 : 0,48 (9 :1 arányú kloroform-etanol-elegy), IR-spektrum (kloroform): v = 1680 (> C=0), 1715 (> C=0), 3400 (-OH) cm-1 15. l-n-Butil-3-[6’-karboxi-2’(Z)-hexén-1 ’-il]-4-[3”-(RS)-hidroxi-l ”(E>-oktén-1 ”-il]-2-pirrolidon A 14. példával analóg módon járunk el. IR-spektrum (kloroform): v = 1680 (C=0), 1715 (C=0), 3400 (-OH) cm'1 Rf: 0,49 (9 :1 arányú kloroform-metanol-elegy). 16.1 -Metil-3-[6’-karboxi-3 ’(Z)-hexén-1 ’-0]4-[3”-(RS)-hidroxi-l ”(E)-oktén-1 ”-il]-2-pirrohdon A 14. példával analóg módon járunk el. Rf, : 0,40, Rf2: 0,48 (9 : 1 arányú kloroform-etanol-elegy), IR-spektrum (kloroform): v « 1680 (> C=0), 1715 (> C=0), 3400 (-OH) cm"1 17.1 -Metil-3-[6-karbometoxi-2-hexin-l -ilj- 4-hidroximetil-pirrolidon 17.1: 150 mól diizopropilamino-lítium 150 ml dietiléteres oldatához —70 °Con keverés közben 21 20 perc alatt hozzáadjuk 29,4 g (138 millimól) 1 - me t il -4 i2 -tetrahidropiraniloxi-metil)-2 -pirrolidon 90 ml dietil-éteres oldatát. A reakcióelegyet még 45 percig keverjük, majd hűthető csepegtető tölcsérbe (—35 ----40 °C) töltjük és keverés közben 60 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük —70 °C-on 29,1 g (149 millimól) 1-bróm-6-klór-hex-2-in 135 ml éteres oldatához. A reakcióelegyet 90 percig keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre melegítjük és hozzácsepegtetünk 75 ml vizet. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist háromszor extraháljuk 50—50 ml dietil-éterrel. Az egyesített éteres fázist háromszor mossuk 40—40 ml hideg 1 n kénsav-oldattal, egyszer mossuk 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer mossuk 50 ml vízzel. Szárítás után az extraktumot vákuumban bepároljuk és így a szerves fázisból 16,6 g nyers l-metil-3-[6-klór-2- -hexin-l-il]4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidont kapunk, [Rf: 0,42 (etilacetát)], amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. 17.2: 7,5 g (153 millimól) nátrium-cianidot feloldunk 90 ml dimetil-szulfoxidban és az oldatot 80 °C-ra melegítjük. Keverés közben hozzácsepegtetjük 46,6 g (142,5 millimól) nyers 1-metil-3 -[6-klór -2-hexin-l -il]4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidon 40 ml dimetil-szulfoxidos oldatát. A reakcióelegyet 80 °C-on 3-6 órát keverjük, miközben a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiával (etilacetát) követjük. A reakció befejeztével lehűtjük a reakcióelegyet 10 °C-ra, hozzáadunk 200 ml vizet és háromszor extraháljuk 200—200 ml dietil-éterrel. Az egyesített éteres fázist háromszor mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, majd szárítjuk. Vákuumos bepárlás után 43,7 g nyers l-metil-3-[6-ciano-2-hexin-l-il]4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)-2-pirrolidont kapunk [Rf: 0,39 (etilacetát)], amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. 17.3: 11 g (0,275 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk 30 ml vízben és hozzáadjuk 43,7 g (137,5 millimól) l-metil-3-[6-ciano-2-hexin-l-il]- 4-(2-tetrahidropiraniloxi-metil)-2-pirrolidon 135 ml etanolos oldatát, és a reakcióelegyet 18 órát forraljuk visszafolyatás közben. Az alkoholt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz jéghűtés közben 150 ml jéghideg 3 n kénsav-oldatot adunk, és tízszer extraháljuk 100—100 ml dietil-éterrel. Az egyesített éteres fázis szárítása és bepárlása után 47,4 g nyers l-metil-3-[6-karboxi-2-hexin-l-il]- 4-(2 -tetrahidro piranil -oxi -metil ]-2 -pír rolidont kapunk, amelyet feloldunk 1 250 ml metilén-kloridban és 0 °C-on hozzáadunk 380 ml 0,5 mólos éteres diazo-metánoldatot. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on és egy órát szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Vákuumos bepárlás után 43,7 g nyers 1 -metil-3 -[6-karbometoxi-2-hexin-l -il]4-(2-tetrahidropiranil-oxi-metil)- 2-pirrolidont kapunk. Rf: 0,45 (etilacetát). 17.4: A 17.3. példában kapott terméket feloldjuk 200 ml metanolban, hozzáadunk 3 csepp koncent-5 10 i 5 20 25 30 35 •40 45 50 55 60 65 11
