173723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás depresszióellenes új 3-ariloxi-3-fenilpropilaminok előállítására
5 173723 6 így az N,N-dimetil-3-hidroxi-l-metil-3-fenüpropilamint kapjuk. Amennyiben a hidroxilcsoportot klórral helyettesítjük és ezt követően a klórvegyületet egy megfelelően helyettesített fenol nátriumsójával reagáltatjuk, olyan találmány szerinti N,N-dimetil-származékokat kapunk, amelyek egy alfa-metil-csoportot tartalmaznak a molekula propilamin vázán. A megfelelő N-metil-származék előállítása a fent leírt reakciósort követve történhet brómcián alkalmazása mellett. Az N-metil-származékot ezt követően a megfelelő primer-aminná alakíthatjuk (amelyben a nitrogénen levő Rí szubsztituens hidrogénatom) semleges permanganáttal való oxidáció útján. Olyan vegyületeket amelyekben a 0-szénatomhoz csatlakozó R2 szubsztituens metil-csoport, Mannich-reakcióval állíthatunk elő, amelynél propiofenont, formaldehidet és dimetilamint használunk. A keletkező ketont, amely egy a-metil-ß-dimetilaminopropiofenon, az előzőekben leírt módon redukáljuk annak érdekében, hogy egy hidroxi-vegyületet kapjuk. Abban az esetben, ha a hidroxilcsoportot klóratommal helyettesítjük és a kapott klórvegyületet valamely fenol nátriumsójával reagáltatjuk, egy találmány szerinti dimetilamin-vegyületet kapunk. A dimetilaminnak a megfelelő monometilaminná és primer-aminná való átalakítását az előzőekben megadott módon végezzük. Azok a vegyületek, amelyekben akár az a-, akár a /J-szénatomon levő R2 szubsztituens metil-csoport, két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, az egyik az R2-metil-csoportot viselő szénatom, míg a másik a fenoxi- és fenil-csoportokaí hordó 7-szénatom. Ilyen vegyületek tehát négy diasztereoizomer formában léteznek két racém párt alkotva, ahol a kevésbé oldható párt a-dl formának, míg a jobban oldható párt 0-dl formának jelöljük. Mindegyik racemát a megfelelő egyedi d és 1 izomerre bontható az e területen ismert rezolválási módszerekkel, különösen optikailag aktív savakkal történő sóképzés és a sóknak kristályosítással való elkülönítése útján. A találmányt a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa N-metil-3-(p-trifluormetilfenoxi)-3- -fenilpropilamin és N,N-dimetil-3-(p-trifluormetilfenoxi)-3- -fenilpropilamin előállítása Körülbelül 600 g /3-dimetilaminopropiofenon-hidrokloridot a megfelelő szabad bázissá alakítunk 1,5 n vizes nátriumhidroxid-oldat segítségével. A szabad bázist éterben felvesszük, az éteriréteget elkülönítjük és szárítjuk, majd az étert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat, amely /3-dimetilaminopropiofenont tartalmaz, két liter tetrahidrofuránban oldjuk és a kapott oldatot keverés közben cseppenként hozzáadjuk négy mól diborán négy liter tetrahidrofuránnal készített oldatához. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd még egy liter tetrahidrofuránban oldott egy mólnyi diboránt adunk hozzá, ezt követően pedig a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután két liter vizes sósavat adunk az elegyhez a jelenlevő felesleges diborán elbontása végett. A tetrahidrofuránt lepároljuk és a savas oldatot kétszer extraháljuk eg y-egy liter benzollal és a bertzolos kivonatokat elöntjük. Ezután a savas oldatot 5 n vizes nátriumhidroxid-oldat felesleggel meglúgosítjuk. A bázikus oldatot háromszor extraháljuk két-két liter benzollal. A benzolos kivonatokat elkülönítjük, egyesítjük és az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 442 g N,N-dimetil-3-fenil-3-hidroxipropilamint kapunk. 442 g N,N-dimetil-3-fenü-3-hidroxipropilamin 5 liter kloroformmal készített oldatát száraz gáz alakú hidrogénkloriddal telítjük. Ezután 400 ml tionilkloridot adunk a kloroformos oldathoz olyan sebességgel, hogy a visszafolyatást fenn tudjuk tartani. Az oldatot ezt követően 5 óra hosszat melegítjük visszafolyatás közben. A kloroformot és más illő alkotórészeket vákuumban lepároljuk és így N ,N-dimetil-3-fenil-3-klórpropüamin-hidrokloridot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk és a szűrőlepényt háromszor mossuk 1500 ml-es aceton adagokkal. A mosott kristályos anyag súlya körülbelül 500 g és a termék 181—183 °Con bomlás közben olvad. További 30 g anyagot tudunk még előállítani az aceton mosófolyadékból szabványos kristályosítási folyamatok útján. A fenti vegyület szerkezetét NMR-el és titrálással igazoljuk. 50 g p-trifluormetilfenol, 12 g szilárd nátriumhidroxid és 400 ml metanol oldatát egy 1 literes gömblombikba helyezünk, amelyet mágneses keverővei, kondenzálóval és szárítócsővel szerelünk fel. A reakcióelegyet addig keverjük, míg a nátriumhidroxid fel nem oldódik, ezután pedig 29,8 g N ,N-dimetil-3-fenil-3-klórpropilamin-hidrokloridot adunk hozzá. A keletkező reakcióelegyet körülbelül 5 napon keresztül visszafolyatás közben melegítjük és ezután lehűtjük. Ezt követően a metanolt lepároljuk, majd a kapott maradékot éter és 5 n vizes nátriumhidroxid elegy ében felvesszük. Az éteres réteget elkülönítjük, kétszer 5 n vizes, nátriumhidroxid-oldattal, háromszor pedig vízzel mossuk. Az éteres réteget szárítjuk és az étert vákuumban lepároljuk, ily módon maradékként N,N-dimetil-3-(p -trifluormet ilfeno xi )-3 -fenilpropilamint kapunk. A szabad bázist a megfelelő oxalát sóvá alakítjuk oly módon, hogy 32 g amint etilacetátban oldunk, amelyhez hozzáadjuk 9 g oxálsavnak ugyancsak etilacetáttal készített oldatát. Az ily módon képezett N,N-dimetil-3-p-trifluormetilfenoxi-3-fenilpropilamin-oxalát 117-119 °C-on olvad, miután etilacetátból átkristályosítottuk. A termék az olvadási hőmérsékleten bomlik. Elemzés Számított: C =58,11%, H = 3,36%, N = 3,39%, F =13,79%, Talált: C =58,19%, H = 3,49%, N = 3,59%, F =13,85%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
