173723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás depresszióellenes új 3-ariloxi-3-fenilpropilaminok előállítására
3 173723 4 csoportok lehetnek: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok és etil-, izopropil-, n-propil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, allil-, metallil- vagy krotil-csoportok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a következőket említjük meg: 3-(p-izopropoxifenoxi)-3-fenilpropilaminmetánszulfonát, N JM-dimetil-3-(3 ’,4’-dimetoxifenoxi)-3- -fenilpropilamin-p-hidroxibenzoát, 3-(p-terc-butilfenoxi)-3-fenilpropilaminglutarát, 3-(2’,4’-diklórfenoxi)-3-fenil-2-metilpropilamin-citrát, N,N-dimetil-3-(m-aniziloxi)-3-fenil-l-metil-propilaminmaleát, N,N-dimetil-3-(2’,4’-difluorfenoxi)-3- -fenilpropilamin-2,4-dinitrobenzoát, 3-(o-etilfenoxi)-3-fenilpropilamin-dihidrogénfoszfát, N-metil-3-(2 ’-klór-4’-izopropilfenoxi)-3-fenil-2 -metilpropilamin-maleát, N,N-dimetil-3-(2’-etil-4’-fluorfenoxi)-3- -fenilpropilamin-szukcinát, N ,N -dimet U-3 -(o -izo propoxifenoxi)-3- -fenilpropilaminfenilacetát, N,N-dimetil-3-(o-brómfenoxi)-3-fenil-propilamin-d-fenilpropionát, N-metil-3-(p-jódfenoxi)-3-fenil-propilaminpropionát, N-metil-3-(3-n-propilfenoxi)-3-fenil-propilamindekanoát. A találmány körébe tartoznak az (I) általános képlettel ábrázolt amin-bázisok nem toxikus savakkal alkotott gyógyszerészetileg elfogadható sói is. Ezek az addíciós sók egyaránt leszármaztathatók szervetlen savakból, így sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból brómhidrogénből, jódhidrogénből, salétromossavból vagy foszforsavból, valamint nem toxikus szerves savakból, így e sók mono- és dikarboxilátok, fenil-helyettesített alkanoátok, hidroxialkanoátok és alkándioátok lehetnek, levezethetők azonban aromás savakból, valamint alifás és aromás szulfonsavakból is. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók a következők: szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitek, biszulfitek, nitrátok, foszfátok, monohidrogénfoszfátok, dihidrogénfoszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, butin-1,4-dioátok, hexin-1,6-dioátok, benzoátok, klórbenzoátok, metilbenzoátok, dinitrobenzoátok, hidroxibenzoátok, metoxibenzoátok, ft alát ok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klórbenzolszulfonátok, xilolszulfonátok, fenilacetátok, fenilpropionátok, fenilbutirátok, citrátok, laktátok, 0-hidroxi-butirátok, glikollátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok vagy mandelátok. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisok alakjában magas forrásponttal rendelkező olajok, savaddíciós sóik ellenben fehér kristályos termékek. A vegyületek különböző módon készíthetők. Egy különösen hasznos módszer (I) általános képletű vegyületek előállítására (ha mindkét Rj szubsztituens metil-csoport) abban áll, hogy egy Mannich-reakció útján előállított /3-dimetilaminopropiofenont N ,N-dimetil-3-fenil-3-hidroxipropilaminná redukálunk. Abban az esetben, ha a hidroxil-csoportot halogénatommal, így klóratommal helyettesítjük, a megfelelő N,N-dimetil-3-fenil-3-klórpropilamint kapjuk. Amennyiben ezt a klórvegyületet megfelelően helyettesített fenollal, így például o-metoxifenollal (gvajakollal) reagáltatjuk, olyan találmány szerinti vegyülethez jutunk, amelyben mindkét Rj szubsztituens metilcsoport. Ha az N,N-dimetilvegyületet brómciánnal kezeljük, egyik N-metil-csoportot ciano-csoporttal helyettesítjük. Abban az esetben, ha a keletkező vegyületet bázissal kezeljük, olyan találmány szerinti vegyületet kapunk, amelyben a nitrogénen csak az egyik R) szubsztituens metil-csoport. így például, ha N ,N-dimetil-3-(o-aniziloxi)-3-fenilpropilamint halogénciánnal kezelünk, majd a keletkező N-cianovegyületet alkalikusan hidrolizáljuk, közvetlenül N-metil-3-(o-aniziloxi)-3-fenilpropilamint [N-metil-3- -(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamint] kapunk. Valamely találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületet más eljárásváltozat szerint a következő módon állíthatunk elő: 3-klórpropilbenzolt valamely pozitív halogénező szerrel, így N-brómszukcinimiddel reagáltatunk és a megfelelő 3-klór-l-bróm-propilbenzolhoz jutunk. Abban az esetben, ha a brómatomot szelektív módon valamely fenol nátriumsójával helyettesítjük, például az o-metoxifenol (gvajakol) nátriumsóját használjuk, a 3-klór-l-(l-metoxifenoxi)-propilbenzolt [amelyet 3-klór-l-(o-aniziloxi)propilbenzolnak is nevezhetjük] kapunk. Amennyiben az így előállított 3-klórszármazékot metilaminnal vagy dimetilaminnal reagáltatjuk, a kívánt N-metil- vagy N ,N-dimetil-3-(o -aniziloxi)-3 -fenilpropilamint kapjuk. Olyan (j) általános képletű vegyületeket, amelyekben a nitrogénatomhoz kapcsolódó mindkét Rj szubsztituens hidrogénatom, a megelőző előállítás során kapott közbenső termékekből állíthatunk elő, így példaképpen 3-klór-l-(o-aniziloxi)-propilbenzolt 3-klór-l-brómbenzol és nátriumgvajakol reakciója útján kapunk. Az azid-csoportnak valamely fém- szerves redukálószerrel, így nátriumbórhidriddel, való redukciója útján a kívánt primer aminhoz jutunk. Más változat szerint a klórvegyületet közvetlenül reagáltatjuk nagy feleslegben levő ammóniával valamely nagynyomású reaktorban és így is primer-aminhoz jutunk. Olyan vegyületeket, amelyekben a nitrogénatomhoz viszonyítva alfa-helyzetben levő R2 szubsztituens metil-csoport, úgy állítunk elő, hogy fenil-2 ’-propenil-ketont dimetilaminnal reagáltatunk [J. Am. Chem. Soc., 75, 4460 (1953)]. A keletkező 3-dimetilaminobutirofenont redukáljuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
