173714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-keto- vagy 6-hidroxi-vinkamin-származékok előállítására
7 173714 8 A maradékot acetonban oldjuk, újra szárítjuk és a terméket etanolból átkristályosítjuk. 2 g kristályos anyagot kapunk, amelynek fizikai-kémiai tulajdonságai az alábbiak: Olvadáspont: 197—199 °C, Elemzési eredmények a Ci 9H2oN202 összeg - képlet alapján: számított: C=73,9%, H=6,54%, N = 9,08%, talált: C =72,8%, H = 6,44%, N = 8 £8%. Tömegspektrum: M+= 308 m/e, IR-spektrum sávjai: 1725 cm-1 nCO, 1675 cm'1 v CO konjugált. A vinkamin és apovinkamin ismert vegyület, az agyi érelmeszesedés terápiájában használják, minthogy agyi értágító hatású és az idegsejtek metabolizmusát aktiválja. Terápiás hatásuk azonban rövid ideig tart, mert könnyen kiválasztódnak, ezért a 24 órás perióduson belül több alkalommal kell beadni őket. Azt találtuk, hogy a vinkamin és apovinkamin találmány szerinti eljárással előállítható származékai ugyanolyan terápiás hatást mutatnak, egyúttal azonban a hatás tovább tart, azaz a vegyületek tartós hatásúak. Megvizsgáltuk a vegyületek farmakológiai hatását és nem csupán az agyra gyakorolt hatást, hanem farmakokinetikai vizsgálatokat is végeztünk annak érdekében, hogy az elnyújtott abszorpciót és eloszlást szemléltessük. Az alábbi tulajdonságokat vizsgáltuk: akut toxicitás intraperitoneális beadás esetén, vérszintek különböző időpontokban az orális beadás után, véráramlás változása különböző időpontokban intravénás beadás után, vérlemezke respiratio. A) Akut toxicitás Az akut toxicitást 20 g átlagos testsúlyú, hím, svájci egereken mértük, 5—5 állatból álló csoportokon Litchfield és Wilcoxon módszerével (megfigyelési idő: 8 nap). A vegyületeket 1%-os karboximetilcellulózban, szuszpenzió alakjában adagoltuk. Az akut toxicitás mindegyik vegyület esetében alacsony volt, amint az az alábbi táblázatból is kitűnik, ahol a vinkamin-hidroklorid és az apovinkamin értékeit is megadtuk. Az eredmények tehát igazolják, hogy a vegyületek parenterális adagolás esetén alig toxikusak. Ha a toxicitást Gleason módszerével vizsgáljuk, a vegyületek toxicitása csekély, mérsékelt vagy elhanyagolható. B) Abszorpció Az összes vegyületet orálisan adagoltuk 100 mg/kg adagban vinkaminban és apovinkaminban kifejezve, szuszpenzió alakjában, 5%-os karboximetilcellulózos oldatban. Az abszorpciót úgy határoztuk míg, hogy különböző időpontokban: 0 , 30, 120 , 240, 480 perccel, 10 és 12 órával a beadás után megnéztük a vérszintet és meghatároztuk a maximális vérszintet biztosító időt. A vinkamin és apovinkamin koncentrációt kromatográfiásan mértük. A nyújtott hatás meghatározásához az alábbi kritériumokat használtuk fel: tartós hatású származékok azok, amelyek beadás után 120 perccel magasabb vérszintet mutatnak, mint a vinkamin és az apovinkamin. A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek esetében a maximális vérszint határozottan magasabb, mint a vinkamin-hidroklorid esetében, ez a tartós vagy nyújtott hatást igazolja. C) Véráramlás Az agyi értágító hatást érzéstelenített kutyákon vizsgáltuk oly módon, hogy Statham-féle periarteriális elektromágneses áramlásmérővel mértük a csigolyái artériában a véráramlást, ilyen állatfajban a csigolyái artéria viszi a legtöbb vért az agyba. A vegyületeket 5 mg|kg adagban injektáltuk a combban levő érbe, ekkor legalább ugyanolyan mértékben, több esetben azonban még jobban emelték az agyba irányuló véráramlást, mint a vinkamin. A táblázatban szereplő eredmények a bal csigolyái artériában mért véráram %-os változásai a vizsgálandó vegyületek beadása után. Mindegyik vegyületet 4—4 állatból álló csoportnak adtuk be. Az eredmények azt is igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az agyi vérkörben értágító hatást fejtenek ki. Néhány vegyület ilyen hatása erősebb, mint a vinkaminé és apó vinka miné. D) Vérlemezke respirácio Nyulakon in vivo végzett kísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fokozzák a vérlemezkék respirációs paramétereit. Mind toxikológiai, mind farmakokinetikai és farmakodinamikai szempontból vizsgálva a fenti eredményeket, megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tartós farmakológiai hatást mutatnak mind perorális, mind parenterális adagolás esetén. Ki kell emelni, hogy ezeknek a vegyületeknek az alkalmazásával csökkenthető a vinkamin adagja, ugyanakkor a terápiás hatás megmarad vagy még javul is. Az ajánlott napi adag: 40—160 mg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 4
