173711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandin-szintézis intermedierjeként alkalmazható biciklusos laktonszármazékok előállítására
5 173711 6 nyiségű ásványi sav vagy egy arilszulfonsav jelenlétében teljessé tehetjük. Az alkoholízishez előnyösen metanolt használhatunk, a kidesztilláló metilacetát alacsony forráspontja miatt. A Prins-reakcióban kapott termékelegy lúgos vagy savas hidrolízise a VII képletű laktondiolt szolgáltatja. A VII képletű vegyület ismert az irodalomból [J.A.C.S., 93, 1491. (1971)]. A cikkben közlik a vegyület más módon való előállítását, olvadáspontját és forgatóképességét. Az eljárásunk szerint előállított VII képletű vegyület fizikai jellemzői megfelelnek az irodalminak. Amennyiben az optikailag aktív VII képletű vegyület előállítását savkatalizált metanolízissel végezzük, az oldószer lepárlása után visszamaradt kristályos nyerstermék minden további tisztítás nélkül használható a IV képletű vegyület előállítására szolgáló szelektív acilezés, illetve az V képletű vegyület előállítását szolgáló szelektív oxidáció [Tetr. Lett., 46 39.-42. (1976)] céljára. Az alkálifém-alkoxidok vagy alkálifém-karbonátok által katalizált alkoholízis szobahőfokon lejátszódik, de ez esetben az oldószer eltávolítását megelőző neutralizáció során keletkező sót, például nátrium-acetátot szilikagél oszlopon való átszűréssel célszerű eltávolítani. A VII képletű vegyület átkristályosítható szükség szerint etilacetátból vagy etilacetát-hexán vagy acetonitril-éter oldószerelegyból. Az átkristályosított VII képletű vegyület előállításánál a kiindulási vegyületre (II képletű vegyület) számolt termelés 80—90%. A Prins-reakció során a primer módon keletkező termékelegy in situ alkalmazott acetilezéssel majdnem kvantitative egységes Ic képletű laktondiol-diacetáttá alakítható, amely így a II képletű laktondiol-diacetáttá alakítható, amely így a II képletű vegyületből 90—95%-os termeléssel állítható elő. Az Ic képletű vegyület eddig le nem írt, új anyag. A Prins-reakcióban nyert Ic képletű vegyület relatív és abszolút konfigurációjának igazolására e vegyületet az 5. reakcióvázlat szerint is előállítottuk, a Corey-féle szintézisből ismert VIII képletű jódlaktonból kiindulva olyan transzformáció sorozattal, amely egyetlen kiralitás-centrumot sem zavar. Az így kapott Ic képletű vegyület minden tekintetben (optikai forgatását is beleértve) megegyezett a (—) II képletű vegyületből a Prins-reakcióval nyert balraforgató Ic képletű vegyülettel. Az Ic képletű laktondiol-diacetát parciális szolvolitikus dezacetilezésével megoldhatjuk az la képletű vegyül et előállítását, amely vegyület ekvivalens és azonos módon használható fel a Corey-szintézisben, mint a IV képletű vegyület. Tapasztalataink szerint ez a dezacetilezési reakció nem oldható meg teljesen szelektíven a már említett acitvándorlás következtében, azonban lehetőség van arra, hogy optimalizálva a proton-, alkoxid-, illetve karbonát-katalizátor mennyiségét, a reakció idegét és legfőképpen a reakcióéi egy hőmérsékletét, visszaszorítsuk, illetve minimálisra csökkentsük az Ib és Ic képletű vegyületek mennyiségét a reakcióelegyben, majd a parciális dezacetilezési reakció végén az la képletű terméket oszlopkromatográfiásan válasszuk el a kis mennyiségű, kísérő, Ib és Id képletű termékektől. Az oszlopkromatografálást szilikagélen növekvő metanol-tartalmú etilacetát eluenssel végezhetjük gradiens elúcióval, ahol az előzőkben említett három termék az Ib, majd az la, végül az Id képletű vegyület sorrendjében távozik az oszlopról. A Prins-reakcióban keletkezett Id képletű laktondiolt feleslegben vett paraformaldehiddel benzolban kevés foszforoxiklorid katalizátor jelenlétében zárt rendszerben szobahőmérsékleten több napig reagáltatva olyan IX általános képletű 1,3-dioxán-származék keletkezik, amelyben Rs és R6 hidrogénatomot jelent. Ez a termék egyébként nyomokban a Prins-reakció termékei között is kimutatható. E ciklusos acetái-képzés formaldehid helyett más aldehidekkel és ketonokkal is lejátszódik, így például benzaldehiddel vagy acetonnal, amikor is R5 helyén fenil-csoportot és R6 helyén hidrogénatomot, illetve R5 és R6 helyén egyaránt metil-csoportot tartalmazó IX általános képletű vég)'ül et keletkezik. Az így kapott IX általános képletű vegyületek hasznos szintézis intermedierek, melyekben az Id képletű vegyület két hidroxil-csoportja ciklusos acetál formában van védve és szükség esetén enyhén savas közegben a védőcsoportot el lehet távolítani. A II képletű vegyülettel végzett Prins-reakcióban ecetsav helyett más kis szénatomszámú alkánkarbonsavakat is alkalmazhatunk. Ugyancsak végrehajtható a reakció 1, 2 vagy 3 halogénatomot tartalmazó ilyen karbonsavakkal is, amikor is olyan I általános képletű vegyületek keletkeznek, melyekben R3 és R4 hidrogénatomot és/vagy egy megfelelő acil-csoportot jelent. A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy nem alkalmazunk szerves savat. Ez esetben vizes formaldehid-oldathoz adjuk a tömény kénsav katalizátort, majd a II képletű vegyületet. A zárt edényzetet ezután 70 °C-on 70-80, órán át melegítjük. A keletkező termék fő tömegét az Id képletű vegyület képezi, de tartalmaz kisebb mennyiségben R5 és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó IX általános képletű vegyületet is. Az Id képletű vegyület a keverékből kromatográfiásan tiszta termékként izolálható. 1. példa Formaldehid addíciója (-)-3,3ad,6,6a/3- -tetrahidro-2H-cikiopenteno[b]f urán -2« nra Leforrasztható üvegcsőben, vagy csiszolt üvegdugóval zárható lombikban 2,1 g paraformaldehidet („polioximetilén”) szuszpendálunk 15 ml jégecetben és keverés közben belecsepegtetünk szobahőmérsékleten 1 g tömény kénsavat. Rövid kevertetés után a formaldehid polimer 50-70%-a oldatba megy (a depolimerizációt 50—60 °C-ra való melegítéssel 30-40 perc alatt teljessé tehetjük). Ezután 2,3 g (18,5 mmól) (-)-3,3a/3,6,6a/3-tctrahidro-2H-ciklopenteno[b]furán-2-on [(—)-II képletű vegyület] 18 ml jégecettel készített oldatát csepegtetjük a fenti 20—25 °C-ra lehűtött oldathoz keverés közben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
