173711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandin-szintézis intermedierjeként alkalmazható biciklusos laktonszármazékok előállítására
3 173711 4 mazék megfelelő [6a(S), 3a(R), 4(S), 5(R)] sztereoizomerje keletkezik. A 2. reakcióvázlaton látható szintézissor a IV képletű vegyület előállítására számos problémát rejt magában. így elsősorban a szükséges lépések nagy száma, a szükséges reagensek nehéz elérhetősége (az a-klór-akrilsav-klorid és a klórmetil-benziléter előállítása többlépéses szintézisban történik), illetve erősen toxikus jellege (tallium-vegyületek, tributil-ónhidrid) azt eredményezi, hogy a IV képletű vegyület előállítása rendkívül bonyolult és drága. A Corey-féle szintézisben a III képletű vegyület analóg módon felhasználható V képletű intermedier előállítására ismeretes [J.A.C.S., 95, 6853. (1973)] a 3. reakcióvázlaton bemutatott reakciósor. Ebből látható, hogy ily módon sem sikerült az V képletű vegyület szintézisét gazdaságosabban megoldani, itt is probléma a lépések nagy száma és különösen az epoxidálás után keletkező izomerek oszlopkromatográfiás elválasztásának szükségessége, amely az eljárást rendkívüli mértékben bonyolítja, illetve megdrágítja. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek — ahol R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy egy adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal szubsztituált kis szénatomszámú alkanoil-csoportot I jelent, vagy együttesen egy R5—C-R6 általános I képletű csoportot alkotnak, melyben R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot, alkil- vagy fenil-csoportot jelentenek — az eddig ismert eljárásoknál sokkal egyszerűbben előállíthatok. Az általunk kidolgozott eljárás alapját a Prins-reakció [Chem. Rews. 51, 505. (1952)] sztereospecifikus transz-addíció jellege képezi. A Prins-reakció, formaldehid savkatalizált addíciója olefinekre, mechanizmusát és sztereokémiái lefutását nagymértékben felderítették [Bull. Chem. Soc. Chem. France, 357. (1952)]. Számos példa mutatja, hogy a Prins-reakció, bár nem szükségképpen regiospecifikus folyamat, de általában sztereospecifikus lefutású. A közegben jelenlevő sav (kénsav, foszforsav, bórtrifluorid-éterát stb.), a reakció első lépésében a kettőskötés 7T-elektronrendszer éré támadó metilol-kation (+CH2OH) létrehozásához szükséges a monomer formaldehid protonálása révén, azonkívül a formaldehid-polimer (paraformaldehid, trioximetilén) depolimerizálását is katalizálja. A Prins-reakció termékei az oldószertől (ecetsav, víz, aprotikus oldószerek) általában nagymértékben függnek. A legáltalánosabban alkalmazott ecetsavas, illetve vizes oldatokban azonban az alkalmazott olefinből deriválható hidroximetilalkohol, illetve annak acetilezett vagy további formaldehiddel 1,3-dioxán-származékká alakult formája a főtermék. Eljárásunkban a Prins-reakció olefin-komponenseként az irodalomból [Tetr. Lett. 307.—310. (1970)] ismert II képletű 3,3a,6,6a-tetrahidro-2H-ciklopenteno[b]furán-2-on (a vegyület másik szokásos neve cisz-2-oxa-biciklo[3,3,0]okt-6-én-3-on), illetve annak optikailag aktív formái, a(—)-[6a(S),3a(R)]- és a (+)-[6a(R),3a(S)]-izomerek, röviden a (-)-II és a (+)-II képletű vegyületek szolgálnak. A II képletű veg>1ilet a ciklopentadiénre monovagy diklórketén addíciójával egy lépésben nyerhető, ismert VI képletű biciklo[ 3 2,0 ]hept -5 -én-2-on hidrogénperoxidos oxidációjával állítható elő. A II képletű vegyület rezolválását is megoldották (+)-a-metil-benzüaminnal [J.A.C.S., 95, 6832. (1973)]. A II képletű vegyület enantiomerjeinek ciklopentadiénből való előállítására ismeretes egy háromlépéses aszimmetrikus szintézis [J.A.C.S., 95, 7171. (1973)]. A II képletű vegyületnek mind a racém, mind a (+)-, illetve a (-)-sztereomódosulatai kulcs-szerepet játszottak néhány prosztanoid, illetve prosztanoid-intermedier szintézisében [Tetr. Lett. 4753 (1971), ibid. 3091. (1973), J.A.C.S., 95, 6832. (1973), Tetr. Lett. 2439. (1974)], de természetes prosztaglandinokká való átalakításuk ezidáig igen bonyolult reakciókörülményeket és többrendbeli rendkívül igényes kromatográfiás tisztítást igénylő lítium-dialkenil-kuprátok, vagy „vegyes’’-kuprátok konjugált addícióján keresztül volt ismeretes. Vizsgálataink szerint a racém, illetve az optikailag aktív II képletű vegyület kénsav katalizálta reakciója formaldehid (Prins-reakció) ecetsavas közegben mind regio- mind sztereospecifikus folyamat, és a parciálisán acetilezett la és Ib képletű vegyületek körülményektől függően 5—10%-ban melléktermékként való keletkezése mellett kizárólag az Ic képletű vegyület képződik kitűnő termeléssel. A parciálisán acetilezett la és Ib képletű vegyületek jelenléte függ a hőmérséklettől, az alkalmazott formaldehid, paraformaldehid, illetve trioximetilén minőségétől és az oldószerként szereplő ecetsav víztartalmától. Jelenlétük teljesen csak a készterméket tartalmazó reakcióelegy utólagos (de azonos készülékben végrehajtott) acetilezésével (például ecetsav-anbidrid adagolás) szüntethető meg. A Prins-reakció mechanizmusából következően ugyanis a reakció elsődleges terméke, az la képletű vegyület proton-katalízis hatására acilvándorlási reakcióra képes, melynek során Ib képletű vegyület keletkezik. Mindkét parciálisán acetilezett laktondiol a jelenlevő ecetsavval proton-katalízis hatására acileződhet, de az észterezési folyamat közben keletkező víz nem távozik el a rendszerből, így a körülményektől függő, meghatározott egyensúlyi elegy alakul ki (4. reakcióvázlat). Az la és az Ib képietű vegyületek acctileződési sebessége kísérletileg kimutathatóan eltérő nagyságú, a primer hidroxil-csoport a várakozásnak megfelelően néhányszor gyorsabban acetilezhető, mint a szekunder hidroxil-csoport. Az acilvándorlás gyorsabban játszódik le a szekunder -*■ primer irányban, mint fordítva. A parciálisán acetilezett termékek megjelenése nem játszik szerepet, ha a továbbalakítást az acetil-származék(ok) lúgos, alkálifém-alkoxiddal, vagy alkálifém-karbonáttal katalizált, vagy savkatalizált hidrolízisével vagy alkoholízisével végezzük. Az alkoholízishez 10—20 mólszázalék savkatalizátor elegendő. A savkatalizált alkoholízist a keletkező alkil-acetát kidesztillálása mellett katalitikus meny-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
