173708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy heterokolloid arabinozil-n-butil-dekahidroxi-pentametil-tetrakonta dién-o-lakton-guanidiniumszulfát előállítására
3 173708 4 gyorsabb ütemben és sokkal kevesebb hatóanyag alkalmazásával lehet magasabb lokálisan ható koncentrációszintet elérni, vagyis jobb terápiás hatást kifejtő készítményt lehet előállítani. Ebből a célból megvizsgáltuk a kolloid Debrycin diszperzió előállításának lehetőségeit. A kolloidikából ismert a kolloidok kicsapásos előállítási módszere, így például a kolloid kén előállítása (Erdey-Gruz T. Proszt J. Fizikai kémiai praktikum). A gyógyszeriparban két módszert alkalmaznak széles körben kolloidok előállítására, kolloid malmokkal, mikronizáló berendezésekkel, vagy az alapanyagok előállításánál oldatból történő kicsapással állítanak elő kolloid rendszert. Ezeket az ismert eljárásokat nem lehet alkalmazni a Debrycin esetében, mert a Debrycin nem oldódik etanolban és más, a terápiában használható oldószerben elegendő töménységben. Az eljáráshoz szükséges volt tehát egy megfelelő Debrycin oldat kidolgozása. Mivel a számításba vehető más ismert oldószerekben sem oldható a Debrycin elegendő mértékben, ezért oldószerelegyekkel próbálkoztunk. A Debrycin oldékonysága különböző oldószerekben 20°C-on: 100 ml oldószer mg víz 5 metanol 200 propilénglikol 370 96%-os etanol 160 Azt tapasztaltuk, hogy a Debrycin oldékonysága etanol és víz különböző elegyében nemvárt módon megnő. Amennyiben 100 mg Debrycint 100 ml különböző v/v% etanol-víz oldószerben 20°C-on időnként felrázva telítésig állni hagyunk, majd a nem oldódott részt analitikai pontossággal szokásos módon gravimetrikusan visszamérjük, vagy a leszűrt, telített oldat száraz maradék tartalmát a szokásos analitikai módon meghatározzuk, így az 1. ábra szerinti oldékonysági görbét kapjuk. Ennek alapján azt állapítottuk meg, hogy a 60—65%-os etanol-víz elegyben lehet a legtöményebb Debrycin oldatot előállítani, amely nagy fajlagos felületű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására alkalmazható, oly módon, hogy megfelelő viszkozitású védőkolloid jelenlétében vagy anélkül vízzel kicsapjuk az etanol-víz elegyből. A rendszer diszperzitás foka az oldott ^ kolloidális ^ szuszpendált formában levő hatóanyag esetén nagy mértékben függ a folyadékfázis összetételétől, hőmérsékletétől, a Debrycin koncentrációtól. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények tízszer kisebb koncentrációban tartalmazzák a hatóanyagot, mint a korábbi gyógyszerkészítmények, terápiás hatékonyságuk ennek ellenére azonos vagy jobb. Találmányunk részleteit a példákban illusztráljuk, anélkül, hogy találmányunkat korlátoznánk. a példákra 1. példa Debry cin-gél Etanol 96% 50,0 g Akrilsav polimer (Carbopol 940) H g Klorofil (Biogal terméke, Debrecen) 0,01 g Debrycin 0,2 g Izoadipát 4,0 g Lidokain 1,0 g Mentol (Dragoco cég terméke, Bécs) 0,2 g Trietanolamin 1,5 g Poli(etilén-oxid)-szorbitán-monolaurát (Tween 20) 1,5 g Desztillált víz 100,0 g (40,39) 30 ml 62,5 v/v% etanolban feloldunk 0,2 g Debrycint 40°C-nál nem magasabb hőmérsékleten (I) . 1,2 g Carbopol 940-et szuszpendálunk 4 g izoadipátban és 1 /2 óráig vákummal légtelenítjük (II) . A maradék etanolban és vízben oldjuk a lidokaint (III). A Tween 20-ban oldjuk a zsírban oldható klorofilt és a mentolt (IV). Az oldatokat, illetve oldószereket szükség esetén megszűrjük. Az I-es és III-as oldatot összeöntjük. Állandó és gyors keverés közben hozzáöntjük a II-as oldatot, majd ismételten 1 /2 óráig vákuumnál légtelenítjük. 24 órai állás után összekeverjük a IV-es oldattal, vigyázva arra, hogy levegőt ne keverjünk bele. Végül állandó keverés közben trietanolarrúnnal közömbösítjük. Az így előállított gél leforrasztott ampullákban 5 órán át 100°C-on tartva, további egy hónapig —5°C hőmérsékleten tárolva semmilyen organoleptikusan észlelhető változást nem mutat. Az így előállított gél százalékos hatóértéke mikrobiológiai aktivitás alapján: (elméleti érték 0,200%) A gél minta 100°C-on óra % 1 0,213 3 0,224 5 0,221 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
