173701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6[2,2-dimetil-5- oxo-4-(p-hidroxi- fenil)-1-imidazolinidil]-penam-3 karbonsav-metoximetilészter és sói előállítására
7 173701 8 0°C-on tartjuk, ameddig feloldódik a savklorid. A reakciókeveréket ezután ismert módon izoláljuk. Ezt a reakciót vízmentes reakciókörülmények között végezzük-Az amoxicillin-metoximetil-észtert ezután átalakítjuk a megfelelő p-hidroxi-hetacillin-észterré oly módon, hogy acetonnal reagáltatjuk 6,5-9,5 közötti pH-értéken. Ezt a reakciólépést általában -10 - +15°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de alkalmazhatunk előnyösen 0--5°C hőmérsékletet is. A megadott hőmérséklet- és pH-értékeket célszerűen mindaddig tartjuk, ameddig az egész kiindulási anyag átalakul p-hidroxi-hetacillin-észterré, vagyis körülbelül 12-170 órát, amely idő az egyéb körülményektől is függ. Ez idő elteltével p-hidroxi-hetacillin-metoximetil-észtert oly módon izoláljuk, hogy a reakcióelegy pH-ját valamely sav, például sósav segítségével 1,5— 2,0-ra állítjuk be és utána valamely alkalmas oldószerrel, például metilénkloriddal extraháljuk. A p-hidroxi-hetacillin-észtert a szerves fázisból ismert módon izoláljuk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a reakciólépéseket folyamatosan végezzük, a közbenső vegyületek izolálása vagy kinyerése nélkül. így például a f'enoxi-metil-penicillin-káliumsót bróm- vagy klórmetil-metiléterrel észterezzük metilénkloridban (0) — (30°C) közötti hőmérsékleten. Az észter metiíénkloridos oldatát ezután először foszforpentakloriddal, majd metilalkohollal azután vízzel reagáltatjuk, hogy teljessé tegyük a fenoxí-metil-oldallánc eltávolítását, és így jutunk a 6-amino-penicillánsav-metoximetil-észter metiíénkloridos oldatához. Ezt az oldatot alkalmazzuk azután az acilezési reakcióhoz, amikor is az oldathoz D-(—)-2-p-hidroxi-fenil-glicil-klorid-hidrokloridot adunk és így kapjuk az amoxicillin-észter metiíénkloridos oldatát. A végső lépésben az amoxicillin-észter oldatát acetonnal kezeljük 7,5-8,5 pH-n és ezen a pH-értéken tartjuk a reakcióelegyet, amíg befejeződik a p-hidroxi-hetacillin-észter képződése. A következő példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak, de Semmiképpen sem jelentenek korlátozást. 1 1. példa Penicillin V-metoximetilészter 38,8 g fenoxi-metil-peniciUin-káliumsót elkeverünk 150 ml metilénkloriddal, a keletkező iszapot lehűtjük mintegy 5°C-ra hűtőfürdő segítségével. Ezután a reakcióelegyhez 9,1 g (0,118 mól) klórmetil-metilétert és 0,5 ml dimetilformamidot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet körülbelül másfél órát keverjük, miközben lassan felmelegszik szobahőmérsékletre. A metilénkloridos oldatot négyszer mossuk 200-200 ml vízzel, majd szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így jutunk, sárgás olaj alakjában 33,5 g cím szerinti termékhez. Kitermelés 84%. 2. példa Penicillin V-metoximetilészter 32,12 g (0,257 mól) brómmetil-metilétert feloldunk 60 ml diklórmetánban és ezt az oldatot mintegy 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 100 g (0,257 mól) fenoxi-metil-penicillin-káliumsó 300 ml száraz diklórmetános iszapjához, majd lehűtjük a reakcióelegyet 0—5°C-ra. Az adagolás után még 1 ml dimetilformamidot is adunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután 3 órát állni hagyunk 0—5°Con. A vékonyrétegkromatogram (50:50 arányú aceton-benzol-elegy) széles zónát mutat egy termékről, melynek Rf értéke 0,7 körüli. A reakcióelegyet háromszor mossuk 100—100 ml vízzel ezután magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban töményítjük 40°C-on. A kapott olajat 300 ml 2-propanolban oldjuk 25°C-on, majd beoltjuk az oldatot és 12 órán át 0—5°C-on kristályosodni hagyjuk. A fehér kristályokat leszűrjük, először 2-propanollal, majd heptánnal mossuk, körülbelül 25°C-on 4 órán át vákuum-szárító-szekrényben szárítjuk, és így jutunk 68 g (67%) cím szerinti termékhez. Ez a termék a vékonyrétegkromatogram szerint homogén és világos és egyértelmű IR és NMR spektrum adatokat szolgáltat. 3. példa 6-Amino-penicillánsav-metoximetilészter-p-toluolszulfonsav-só 57 g (0,145 mól) penicillin V-metoximetilészter 500 ml metiíénkloridos, —30°C-ra hűtött oldatához 37 ml N,N-dimetilanilint, majd 33,1 g foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet -30°C-on 90 percig keverjük. A vékonyrétegkromatogram szerint a reakcióelegy gyakorlatilag már nem tartalmaz penicillin V-metoximetilészter-kiindulási anyagot. A reakcióelegyet ezután lehűtjük —60°C-ra és részletekben hozzáadunk 150 ml, —50°C-ra lehűtött metanolt. A hőmérsékletet ezután 2 órán keresztül mintegy —40°C-on tartjuk. A kapott oldatot gyorsan beleöntjük 150 ml 0—5°C hőmérsékletű vízbe és a reakcióelegyet 10 percig ezen a hőfokon tartjuk. A pH mintegy 0,8. A 0—5°C hőmérséklet-tartományt tartva hozzáadunk a reakcióelegyhez 10%-os nátriumhidroxid-oldatot és így beállítjuk a pH-t 6,9-re. A keletkező rétegeket elválasztjuk és a diklórmetános réteget háromszor mossuk 100—100 ml hideg vízzel. Az oldatot ezután magnéziumszulfát fölött szárítjuk, azután vákuumban körülbelül fele térfogatra töményítjük a metiíénkloridos fázist, majd hozzáadjuk 54 g (0,284 mól) p-toluolszulfonsav 120 ml acetonos oldatát. Az oldathoz oltókristályokat adunk és a reakcióelegyet két Órán át kristályosodni hagyjuk 0—5°C-on. A terméket leszűijük, 100 ml 50 : 5Ö arányú metilénklorid-hep-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
