173701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6[2,2-dimetil-5- oxo-4-(p-hidroxi- fenil)-1-imidazolinidil]-penam-3 karbonsav-metoximetilészter és sói előállítására
9 173701 10 tán-eleggyel mossuk és 4-6 órát szárítjuk 30°C-on levegő-cirkulációs szárító-szekrényben. 23,7 g (37,8%) cím szerinti terméket. 4. példa 6-Aminopenicillánsav-metoximetilészter 100 ml metilénkloridban előbb feloldunk 4,8 ml (4,6g 0,038 mól) dimetilanilint, majd közvetlenül utána 7,0 g (0,0337 mól) foszforpentakloridot. Ezt az oldatot hozzáadjuk 12 g (0,0304 mól) penicillin V-metoximetilészter 100 ml, -55°C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet mintegy két órán keresztül —40-----50“C-on tartjuk. A vékonyrétegkromatogram bizonysága szerint a penicillin V-észter teljesen klórozódott. A reakcióelegyet ezután lehűtjük —70°C-ra és gyorsan hozzáadunk -50°C-ra hűtött 47 ml metanolt. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül (-50) - (-40°C)-on tartjuk. A keletkező sárga oldathoz, élénk keverés közben 100 ml vizet adunk. A reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 0°C-ra emelkedik és a pH 0,6—1,0 közötti értékű. A reakcióelegyet ezután 10—15 percig az említett hőmérsékleten és pH-tartományban tartjuk, majd a pH-t híg nátriumhidroxid-oldat segítségével 6,5-6,8-ra állítjuk be. A fázisokat ezután elválasztjuk és a metilénklorid-fázist vízzel mossuk csontszénnel derítjük, majd szárítjuk és így kapjuk a cím szerinti terméket. A vékonyrétegkromatogram szerint a kapott oldat a cím szerinti terméken kívül tartalmaz dimetilanilint és fenoxiecetsav-metilésztert. 5. példa Amoxicillin-metoximetilészter 2,16 g (0,05 mól) 6-amino-penicillánsav-metoximetilészter-p-toluolszulfonsav sót, majd 0,7 ml (0,05 mól) trietilamint adunk 30 ml száraz metilénkloridhoz 0—5°C-on. A keletkező tiszta oldathoz előbb 0,64 ml (0,05 mól) dimetilanilint, majd 133 g (0,005 mól) D-(-)-2-p-hidroxi-fenil-glicil-klorid-hidroklorid-hemidioxánszolvátot adunk körülbelül 5 perc leforgása alatt. Körülbelül 1—1 1/2 óra múlva, amikor a szilárd savklorid csaknem teljes mértékben feloldódott, a reakcióelegyet 30 ml hideg vízbe keverjük bele. A reakcióelegy pH-ját nátriumhidrogénkarbonátoldat segítségével 3,0« állítjuk be és elválasztjuk a rétegeket. A vizes réteg pH-ját 3,0-on, a hőmérsékletet 0-5°C-on tartjuk és négyszer mossuk 30-30 ml metilénkloriddal. Ez a mosás arra szolgál, hogy eltávolítsa a dimetilanilin legnagyobb részét, a termék pedig a vizes oldatban marad. Nátriumhidrogénkarbonát-oldat segítségével beállítjuk a vizes réteg pH-ját 7,5-re és kétszer 30 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos fázisokat 20—20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban, 40 C alatti hőmérsékleten töményítve laza, habos szilárd anyag alakjában kapunk 1,82 g (88%) amoxicillin-metoximetilésztert. A vékonyrétegkromatogram homogén, az IR és a 100 MHz-s NMR spektrumok megegyeznek az amoxicillin-metoximetilészter szerkezetével. NMR (CD2C1 + CD3OD): =1,58 [6H, d, C(CH3)2], 3,5 (3H, s, -OCH3), 4,5 (2H, átfedő szingulettek, C-3 és fenil-glicil H), 5,35 („3H” AB-kvartett, — O—CH2— O— és némi metilénklorid-oldószer), 5,6 (2H, AB kvartett, 0-laktám H2), 6,9 (4H, AB kvartett, aromás protonok). A cím szerinti észter 20 mg-ját feloldjuk 10 ml 50 :50 arányú aceton-7,0 pH-puffer oldat-elegyben és ez az oldat, biológiai meghatározás szerint, 1968 mcg/ml amcxicillin-tartalmú. (Ez az érték 110%-nak felel meg.) 6. példa p-Hidroxi-hetacillin-metoximetilészter-hidroklorid 10 g p-hidroxi-hetacillin-metoximetilésztert feloldunk 80 ml száraz acetonban és hozzáadunk 6 ml 13%-os sósavas 2-propanol-oldatot. A keletkező oldatot ezután gyorsan beleöntjük 1000 ml, állandó keverésben tartott dietiléterbe. 5 perces erélyes keverés után leszűrjük a keletkező szilárd anyagot és azt 100 ml éterrel mossuk. A csapadékot 3 órán keresztül 30-35 °C-n szárítjuk és így kapunk 10 g (93%) cím szerinti vegyületet. A termék IR és NMR spektrumai megegyeznek a címben megadott termékkel. 7. példa p-Hidro xi -ampicillm-metoximet ilészt er-hidroklorid 20 g p-hidroxi-ampicillint 20 g Linde típusú 4A-molekulaszitát és 6,6 ml trietilamint 200 ml diklórmetánban feliszapolunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük 0—5°C-on, majd hozzáadunk 3,8 ml klórmetil-metilétert és a keverést további 2 órán át folytatjuk 0- 5 °C-on. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a tiszta szűrletet kétszer 100 ml vízzel mossuk 7,0—7,5 pH értéknél. A szerves fázist ezután szárítjuk, mintegy 1 g-nyi csontszénnel telítjük, majd szűrjük és vákuumban 30—40°C hőmérsékleten addig töményítjük, míg habos szilárd termék keletkezik. Az IR és NMR spektrumok szerint a termék még tartalmaz körülbelül 10-15%-nyi át-nem-alakult kiindulási p-hidroxi-ampicillint és kismennyiségű feleslegben metoximetil-csoportokat, ami feltehetően onnan ered, hogy vagy a fenolos hidroxü-csoport vagy az amino-csoport túl-alkileződött. 6 g előbbi terméket feloldunk 60 ml száraz acetonban, az oldatot lehűtjük 0—5°C-ra és hozzáadunk 6 ml 13%-os sósavas 2-propanol-oldatot. A keletkező oldatot gyorsan hozzáadjuk 600 ml, állandó keverésben tartott észterhez, majd 5 perc múlva leszűrjük a képződött csapadékot, éténél mossuk és három 5 10 15 :o 25 ' 30 35 40 45 50 55 60 65 5
